از میان تمامی چالش‌های پزشکی که دانشمندان با آن مواجه بوده‌اند، بیماری آلزایمر، شایع‌ترین نوع زوال عقل، یکی از دشوارترین‌ها بوده است. بین سال‌های ۱۹۹۵ تا ۲۰۲۱، مجموع پول خصوصی صرف‌شده برای تحقیقات آلزایمر به ۴۲.۵ میلیارد دلار رسید، اما بیش از ۱۴۰ آزمایش نتوانستند حتی یک دارو برای کند کردن روند بیماری ارائه دهند. با این حال، ممکن است این روند در حال تغییر باشد. دو داروی مؤثر با مزایای متوسط در بازار موجود است. یک مقاله مروری جدید نشان می‌دهد که ممکن است به زودی داروهای بیشتری نیز وارد بازار شوند.
در سال ۲۰۲۵، ۱۸۲ آزمایش بالینی برای درمان‌های آلزایمر در حال انجام است — که ۱۱ درصد افزایش نسبت به سال قبل را نشان می‌دهد — و ۱۳۸ داروی مختلف را آزمایش می‌کنند، که ۱۲ مورد از آنها قرار است آزمایشات نهایی "فاز ۳" خود را امسال به پایان برسانند. علاوه بر این، این خط تولید شامل داروهایی است که طیف متنوعی از اهداف را در مغز هدف قرار می‌دهند، که نشان‌دهنده درکی به‌طور فزاینده پیچیده از فرآیندهای مولکولی پشت آلزایمر و به طور کلی‌تر زوال عقل است.
برای دهه‌ها، نظریه‌ای که بر تحقیقات آلزایمر و خطوط تولید دارو تسلط داشته، به عنوان فرضیه آمیلوئید شناخته می‌شود. این فرضیه استدلال می‌کند که علت اصلی بیماری، تجمع پلاک‌های پروتئین بتا-آمیلوئید در مغز است. این تجمع منجر به یک آبشار از اثرات منفی از جمله اختلال عملکرد نورون‌ها، مرگ سلول‌های مغزی و نوروالتهاب می‌شود.
فرضیه آمیلوئید توسط شواهد ژنتیکی پشتیبانی شد، که نشان داد جهش در ژن‌های کلیدی در خانواده‌ها با شروع زودرس بیماری مرتبط است. موفقیت دو داروی در حال حاضر مورد استفاده برای درمان آلزایمر — لکانمب (lecanemab) و دونانمب (donanemab)، که به ترتیب در سال‌های ۲۰۲۳ و ۲۰۲۴ وارد بازار شدند — اثبات می‌کند که ارتباطی وجود دارد. هر دو به پاکسازی آمیلوئید از مغز کمک می‌کنند و به زیرگروهی از بیماران که دارو برای آنها ایمن و مفید تلقی می‌شود، کمک متوسطی ارائه می‌دهند. طبق آزمایشات بالینی، آنها پیشرفت بیماری را حدود یک سوم کند می‌کنند، به این معنی که بیماران می‌توانند کیفیت زندگی خود را برای مدت طولانی‌تری حفظ کنند.
با این حال، هیجان ناشی از این داروها با این احساس همراه بود که آنها دستاورد زیادی برای دهه‌ها تلاش نیستند. تمرکز صرف بر آمیلوئید احتمالاً اشتباه بوده است. جیمز رو (James Rowe)، استاد مغز و اعصاب شناختی در دانشگاه کمبریج، می‌گوید اگرچه تجمع آمیلوئید یک "محرک اولیه" حیاتی برای بیماری است، اما تا زمانی که بیماران به کلینیک او مراجعه می‌کنند، فرآیندهای عصبی دیگری در حال تسریع بیماری هستند. این موارد شامل تجمع نوع بدشکلی از پروتئینی به نام تاو (tau)؛ افزایش استرس متابولیک بر سلول‌های مغزی؛ نوروالتهاب؛ و تخریب خونرسانی مغز می‌شود.
درکی دقیق‌تر از آلزایمر بالاخره در توسعه داروها منعکس شده است. این نتیجه‌گیری جفری کامینگز (Jeffrey Cummings) از دانشگاه نوادا، لاس وگاس، و همکارانش در مقاله‌ای مروری است که در ۳ ژوئن در ژورنال Translational Research & Clinical Interventions منتشر شد.
کارشناسان آکادمیک و سرمایه‌گذاران با این موضوع موافق هستند. دیم کیت بینگهام (Dame Kate Bingham) شریک مدیر SV Health Investors است، یک شرکت سرمایه‌گذاری خطرپذیر مستقر در لندن که در سال ۲۰۱۵ اولین صندوق اختصاصی را برای کشف درمان‌های جدید برای زوال عقل راه‌اندازی کرد. در آن زمان، خط تولید دارو برای آلزایمر عمدتاً بر مقابله با آمیلوئید متمرکز بود. او می‌گوید تنوع فزاینده اهداف بالقوه امروز به او خوش‌بینی بیشتری می‌دهد.
یک سوم کامل از داروهای جدید بازنشانی شده‌اند، به این معنی که آنها قبلاً برای استفاده در سایر بیماری‌ها تایید شده‌اند و برای درمان آلزایمر مجدداً مورد استفاده قرار می‌گیرند. جذابیت این رویکرد این است که داروها قبلاً پروفایل‌های ایمنی و سمیت شناخته شده‌ای دارند و می‌توانند به سرعت تایید و با هزینه کم توسعه یابند. یکی از شناخته‌شده‌ترین آنها سماگلوتاید (semaglutide) است، یک داروی دیابت و کاهش وزن که مزایای ضدالتهابی و متابولیکی آن منجر به آزمایش آن به عنوان درمانی برای اختلال شناختی خفیف شده است. در همین حال، داروی پیروملاتین (piromelatine) بر گیرنده‌های ملاتونین و سروتونین در مغز تأثیر می‌گذارد که به تنظیم خواب کمک می‌کنند. از آنجایی که تصور می‌شود خواب سالم میزان پاکسازی آمیلوئید و سایر پروتئین‌های زائد را افزایش می‌دهد، بهبود آن ممکن است پیشرفت آلزایمر را کند کند.
سپس AR1001 (که با نام میرودنافیل (mirodenafil) نیز شناخته می‌شود) وجود دارد، که در ابتدا برای اختلال نعوظ توسعه یافته بود و اکنون برای خواص محافظت‌کننده عصبی آن آزمایش می‌شود. این دارو سطح مولکولی به نام cGMP را در مغز افزایش می‌دهد که به نوبه خود مسیرهایی را فعال می‌کند که از بقای سلول‌های عصبی حمایت کرده و ارتباطات بین سلول‌های مغزی را بهبود می‌بخشد. داروهای این دسته به بهبود جریان خون معروف هستند، بنابراین این دارو ممکن است بر سلامت عروقی مغز نیز تأثیر بگذارد.
یکی دیگر از داروهای بازنشانی شده، نابیون (nabilone) است که با گیرنده‌های کانابینوئید در بدن تداخل دارد. (شناخته‌شده‌ترین مولکول از این نوع، تتراهیدروکانابینول (tetrahydrocannabinol)، ترکیب فعال در کانابیس است). این دارو در ابتدا برای درمان تهوع و استفراغ در افرادی که تحت شیمی‌درمانی سرطان قرار می‌گرفتند، توسعه یافت. اکنون برای بررسی اینکه آیا می‌تواند مزایای مشابهی در بهبود توجه و عملکرد اجرایی در افراد مبتلا به ADHD ارائه دهد، آزمایش می‌شود.
داروهای بازنشانی شده لزوماً شانس موفقیت بالاتری در آزمایشات فازهای پایانی نسبت به داروهایی با مکانیسم‌های جدید ندارند. دیم کیت استدلال می‌کند که رویکردهای نوآورانه که از اهداف مولکولی جدید استفاده می‌کنند، به جای بازنشانی، بیشترین تأثیر را بر بیماری خواهند داشت.
یکی از زمینه‌های نوآوری حول داروهایی متمرکز است که می‌توانند با التهاب در مغز مقابله کنند. توجه ویژه‌ای به سلول‌های مغزی به نام میکروگلیا (microglia) معطوف شده است که نقش اصلی را در پاسخ ایمنی مغز و به احتمال زیاد، در مبارزه آن با آلزایمر ایفا می‌کنند. میکروگلیا به عنوان «آتش‌نشانی، پلیس و کارگر شهرداری مغز» توصیف شده‌اند، زیرا آنها به موارد اضطراری پاسخ می‌دهند، نظم را حفظ می‌کنند و مواد زائد را پاکسازی می‌کنند. تعدادی دارو در تلاشند تا پروتئین TREM2 را بر روی سطح میکروگلیا هدف قرار دهند به این امید که فعالیت آنها را تقویت کنند.
ترکیبات دارویی نیز در حال آزمایش هستند. به عنوان مثال، امید می‌رود که ترکیب داساتینیب (dasatinib)، یک داروی سرطان، و کوئرستین (quercetin)، مولکولی مشتق شده از گیاهان، سلول‌های پیر و ناکارآمد را پاکسازی کند. ترکیبات دارویی که مسیرها و اجزای مختلف یک بیماری را هدف قرار می‌دهند، پیشرفت‌های بزرگی در سایر بیماری‌های پیچیده و صعب‌العلاج مانند سرطان و HIV داشته‌اند.
برخی از اشتباهات گذشته اصلاح شده‌اند. دکتر رو می‌گوید که تلاش‌های اولیه برای طراحی داروهای پاک‌کننده آمیلوئید به اندازه کافی آمیلوئید را حذف نمی‌کردند، یا این کار را خیلی آهسته انجام می‌دادند. انتخاب بیماران در آزمایشات نیز ضعیف بود و بسیاری از بیماران در آنها گنجانده شده بودند که — بعداً مشخص شد — اصلاً آلزایمر نداشتند.
آنتونلا سانتوچیونه-چادها (Antonella Santuccione-Chadha)، بنیانگذار بنیاد مغز زنان (Women’s Brain Foundation)، یک سازمان غیرانتفاعی که چگونگی تأثیر جنسیت بر سلامت مغز و روان را مطالعه می‌کند، هشدار می‌دهد که آزمایشات امروزی هنوز نقاط کور دارند. او می‌گوید بسیاری از آنها هنوز در تمایز بیماران بر اساس جنسیت شکست می‌خورند. با این حال، زنان دو برابر بیشتر از مردان به آلزایمر مبتلا می‌شوند، تفاوتی که نمی‌توان آن را تنها با طول عمر بیشتر آنها توضیح داد، و به نظر می‌رسد بیماری در مغز آنها به طور متفاوتی پیشرفت می‌کند. دکتر چادها می‌گوید در هر مرحله از بیماری، پروتئین‌های تاو در زنان بیشتر از مردان پخش می‌شوند.
اگر افراد بیشتری برای آلزایمر زودتر آزمایش شوند، و بتوانند در آزمایشات داروهای جدید شرکت کنند، به این آزمایشات و بیماران کمک خواهد کرد. یک ثبت واحد از افراد مبتلا به این بیماری نیز مفید خواهد بود، و یافتن آزمایشات را برای بیماران و یافتن بیماران را برای شرکت‌های داروسازی آسان‌تر می‌کند.
بنابراین، کارهای زیادی باقی مانده است. اما برای کسانی که از یک بیماری وحشتناک و هنوز غیرقابل حل رنج می‌برند که بسیاری از ذهن‌ها را می‌رباید، امید بسیار لازم نیز وجود دارد. ¦