از برخی جهات، ما پیری را وقتی میبینیم میشناسیم؛ از سفید شدن موها تا چین و چروک پوست و کاهش تواناییهای حرکتی، حسی و شناختی. با این حال، زیستشناسی بنیادین پیری همچنان موضوعی نامعلوم و مورد بحث است. بسیاری از خطوط تحقیقاتی با این نظریه همسو هستند که پیری نتیجه مستقیم زوال است — تخریب اجتنابناپذیر مولکولها (از جمله پروتئینها یا DNA)، اندامکها، سلولها یا کل اندامها — در اثر حمله خارجی یا فرسودگی غیرقابل توقف. وقتی مکانیسمهای ترمیم بدن از همگامی با این تغییرات بازمیمانند، مانند کارخانهای با تجهیزات رو به زوال و تعمیرکاران اندک، این امر به صورت نشانههای شناختهشده پیری و در نهایت مرگ ظاهر میشود.
این ایده بسیار منطقی به نظر میرسد، اما به گفته زیستشناس سلولی جونیو کائو، نادرست است. او استدلال میکند که پیری به دور از یک فرآیند تصادفی اما خطی فرسودگی، یک فرآیند مرحلهای، برنامهریزیشده و منظم است. کائو که ریاست آزمایشگاه ژنومیکس تکسلولی و پویایی جمعیت را در دانشگاه راکفلر بر عهده دارد، گفت: «نابودی سیستم در مراحل بسیار اولیه برنامهریزی شده است.» کائو با استفاده از فناوری که نمای کلی از فرآیند پیری در موشها ارائه میدهد، مراحل مجزایی از پیری را ترسیم کرده است، مشابه مراحل رشد جنینی، که با تغییرات در سیگنالهای مولکولی و جمعیتهای سلولی خاص تعریف میشوند. در انسان، این فرآیند احتمالاً قبل از ۳۰ سالگی آغاز میشود.
علاقه کائو به پیری از دبیرستان در هبی چین آغاز شد، زمانی که به شدت متوجه شد پدربزرگ، مادربزرگ و والدینش برای همیشه زنده نخواهند ماند. در حالی که بسیاری از نوجوانان با آگاهی از مرگ و میر ممکن است به شعر یا رفتارهای خودتخریبگرانه روی آورند، کائو به علم روی آورد. یافتن راهی برای کند کردن پیری به هدف مادامالعمر او تبدیل شد و به همین دلیل زیستشناسی را به عنوان رشته اصلی خود در دانشگاه پکن در پکن انتخاب کرد.
در ابتدا، کائو فرض کرد که تخریب پروتئینها و شبکههای پروتئینی خاص مسئول پیری است، همسو با مدل رایج. اما پس از فارغالتحصیلی، وقتی در آزمایشگاهی مشغول به کار بود و سعی در شناسایی آن پروتئینها داشت، متوجه شد که تعداد زیادی از آنها با پیری مرتبط هستند و اثراتشان به نوع سلولی که در آن عمل میکنند بستگی دارد. این تصویری بود هم پیچیدهتر و هم منظمتر از آنچه او فکر میکرد.
کائو تصمیم گرفت به دادهها نیاز دارد — دادههای زیاد — در مورد هزاران تغییر مولکولی در صدها نوع سلول. به عنوان دانشجوی تحصیلات تکمیلی، او فناوری پرتوانی (high-throughput) توسعه داد که میتوانست این پویاییها را در رشد جنینی کمّی کند. وقتی در سال ۲۰۲۰ آزمایشگاه خود را در راکفلر تأسیس کرد، این فناوری را برای مطالعه پیری به کار گرفت.
در یک سری آزمایش، کائو و تیمش ۲۱ میلیون سلول را پردازش کردند که از ۱۴ بافت یا اندام در حدود ۵۰ موش نر و ماده در پنج مرحله زندگی نمونهبرداری شده بود و مجموعه دادهای از بیان ژن برای هر سلول ساختند. کائو گفت: «این دادهها در مقیاس بسیار بزرگ هستند. شما میدانید که از کدام اندام و از کدام سن هستند و همچنین اطلاعات مولکولی گستردهای دارید.» هر مرحله با کاهش یا افزایش چشمگیر انواع سلولهای خاص مشخص میشد.
دو مقاله برجسته او که در ۲۰۲۵ و ۲۰۲۶ در مجله ساینس منتشر شد، به توزیع مجدد ریشهای سلولهایی که بدن پستانداران را تشکیل میدهند اشاره میکنند و برخی از دستورالعملهای اپیژنومیک را که این فرآیند را هدایت میکنند، توصیف میکنند. کائو گفت: «تغییرات مولکولی و شاید تغییرات دیگری در پیری وجود دارد، اما همه آنها در بازسازی جامعه سلولی همگرا میشوند.»
کوانتا با کائو در مورد شواهد نظریه برنامهریزیشده پیری، آنچه در هر مرحله اتفاق میافتد، و اینکه چرا پستانداران پیر مانند درختانی هستند که برگ میریزند، گفتگو کرد. این مصاحبه برای وضوح خلاصه و ویرایش شده است.
در دوران کالج، فکر میکردم مشکل پیری که باید حل شود، نبود دارو است. فکر میکردم که ما قرار است نوعی داروی جادویی یا ماده شیمیایی بسازیم که بتوانیم از آن برای افزایش طول عمر حیوانات استفاده کنیم. بنابراین به آزمایشگاهی پیوستم که روی طراحی داروی محاسباتی کار میکرد و سعی در طراحی پپتیدهایی داشت که مولکولهای مرتبط با پیری را هدف قرار میدهند. اما چالش اصلی این بود که نمیدانستیم چه مولکولهایی را هدف قرار دهیم.
بعد از فارغالتحصیلی، به ایالات متحده نقل مکان کردم و در آزمایشگاه جکسون [یک سازمان غیرانتفاعی تحقیقات زیستپزشکی مستقر در مین] به عنوان دستیار تحقیق مشغول به کار شدم و مسیرهای مولکولی مرتبط با پیری را در موشها مطالعه میکردم. فکر میکردم با مطالعه مسیرها، میتوانیم یک هدف [دارویی] شناسایی کنیم و از آنجا داروهایی برای افزایش طول عمر توسعه دهیم.
اما پس از چند سال، یاد گرفتم که پیری را نمیتوان با یک مسیر یا هدف واحد توضیح داد. این فرآیند شامل مسیرهای مختلف بسیاری است و این مسیرها اثرات بسیار متفاوتی بر انواع سلولهای مختلف در بدن دارند. من میخواستم درک کنم که پیری چگونه در سطح مولکولی در صدها تا هزاران نوع سلول در اندامهای مختلف پیشرفت میکند.
چالش اصلی این است که پیری شامل تغییرات در سطوح مختلف بسیاری است — مولکولها، اندامکها، سلولها، اندامها و کل بدن. برای اندازهگیری تغییرات در همه این سطوح، به فناوری نیاز داشتیم که هم پرتوان باشد، به این معنی که بتوانید نه فقط یک سلول یا نوع سلول، بلکه میلیونها سلول را در کل یک ارگانیسم اسکن کنید، و هم وضوح بالا داشته باشد تا بتوانید تغییرات بسیار دقیق را در سطح سلولی و مولکولی ببینید.
برای تحصیلات تکمیلی اقدام کردم و در آنجا ابزارهایی توسعه دادم که میتوانستند کل ارگانیسم پستاندار را اسکن کنند، از مغز تا کلیهها و ریهها، و در عین حال دهها هزار تغییر بیان ژن را در سلولهای منفرد در صدها نوع سلول مختلف جزئیات دهند. وقتی به راکفلر رسیدم، از این فناوری برای درک پویایی کل سیستم در پیری استفاده کردیم.
در یک سری مطالعات، بیش از ۲۰ میلیون سلول را از اندامهای مختلف موشهایی با سنین مختلف استخراج کردیم: ۳، ۶، ۱۲، ۱۶ و ۲۳ ماه — تقریباً معادل ۲۰، ۳۰، ۵۰، ۶۰ و ۷۵ سال در انسان. بیان ۲۰,۰۰۰ ژن را در هر سلول تجزیه و تحلیل کردیم و از این اطلاعات برای تعریف انواع سلول استفاده کردیم. سپس پویایی جمعیت آنها را ردیابی کردیم.
ما دریافتیم که در پیری همه انواع سلول تغییر نمیکنند. ما ۵۳۶ نوع سلول اصلی و ۱,۸۲۸ زیرگروه را شناسایی کردیم. تنها حدود یکچهارم این زیرگروهها تغییر شدیدی در پیری نشان میدهند. بقیه در طول عمر پایدار میمانند.
اینکه تغییرات در پیری در همه سلولها جهانی نیست و جمعیتهای سلولی خاصی وجود دارند که آسیبپذیرتر هستند، شگفتآور است.
ما دریافتیم که پیری را میتوان به بازههای زمانی مجزا تقسیم کرد. در هر بازه، گروههای خاصی از سلولها پویایی هماهنگ نشان میدهند. به عنوان مثال، در مرحله اولیه، میبینیم که برخی از انواع سلول به سرعت تحلیل میروند. این مرحله با مرحله دیگری دنبال میشود که در آن سلولهای دیگر به شدت تکثیر مییابند.
در مرحله اول، ۳ تا ۶ ماهگی در موش [حدود ۲۰ تا ۳۰ سال در انسان]، از دست رفتن برخی سلولهای چربی و عضلانی و دو نوع سلول نابالغ در مغز که توانایی بازسازی انواع مختلف بافت مغز را دارند، رخ میدهد.
بین ۶ تا ۱۲ ماهگی در موش [معادل فردی در دهه ۳۰ و ۴۰ زندگی]، شاهد تحلیل رفتن چشمگیر سلولهای لازم برای حفظ بافتهای بدن هستیم. این سلولها شامل تاندونوسیتها [جزء اصلی تاندونها]؛ سلولهایی که رگهای خونی را احاطه کرده و سیستم گردش خون را تثبیت میکنند؛ سلولهای عضله صاف روده بزرگ؛ و سلولهای اپیتلیال کلیه که سموم را از خون فیلتر میکنند، هستند. همچنین برخی سلولهای ایمنی که از بافتهای خاص مانند روده محافظت میکنند، رو به decline هستند.
در حدود ۱۲ ماهگی در موشها [تقریباً ۴۰ تا ۵۰ سال در انسان]، تغییری از تحلیل سلولی به تکثیر سلولی رخ میدهد. اولین موج تکثیر تحت سلطه سلولهای ایمنی است، اما شامل سلولهای منتخبی در ریهها، کلیهها و سایر اندامها نیز میشود که خواص آنها در نتیجه استرس یا التهاب تغییر کرده است. در حدود ۱۶ ماهگی در موشها [اواخر دهه ۵۰ و بعد از آن در انسان]، سلولهای ایمنی تخصصی مرتبط با پیری تکثیر مییابند. وقتی این سلولهای خودخواه و کنترلنشده ظاهر میشوند، در نهایت تکثیر شده و سیستم را نابود میکنند. در عین حال، ممکن است به افزایش خطر ابتلا به بیماریهای التهابی مرتبط با سن مانند بیماری قلبی، آرتریت، سرطان و بیماریهای مزمن تنفسی کمک کنند.
بله، محققان پدیدهای به نام «پیری ناگهانی» را در انسانهای میانسال مشاهده کردهاند که با پویایی جمعیت سلولی که ما دیدیم سازگار است. وقتی محققان نشانههای پروتئینی را در خون انسان تجزیه و تحلیل میکنند، تغییر قابل توجهی بین اواسط دهه ۴۰ و اواخر دهه ۵۰ میبینند. افراد همچنین تمایل دارند کاهش ناگهانی عملکرد را در میانسالی گزارش کنند، که این دوره همچنین زمانی است که حساسیت به بیماریهای مرتبط با سن مانند سرطان و برخی بیماریهای عصبی افزایش مییابد.
قبلاً، مردم پیری را به عنوان تجمع خطی آسیب به مولکولهایی مانند پروتئینها و DNA میدیدند. اما ما دریافتیم که پیری یک فرآیند خطی نیست. بیشتر شبیه یک فرآیند رشدی است که در آن مراحل مجزایی وجود دارد که شامل تغییرات هماهنگ در انواع سلولهای خاص در اندامهای مختلف است. ادعای ما این است که پیری نه چندان آسیب مولکولی، بلکه بازسازی کل جامعه سلولی است.
فناوری ما به ما اجازه میدهد برنامه ژنومی را که عملکرد هر سلول را کنترل میکند بررسی کنیم — اینکه کدام مناطق ژنوم فعال و کدام ساکت هستند. اگر آسیب مولکولی تصادفی باشد، ممکن است تغییرات تصادفی در سراسر ژنوم ببینیم. اما ما همیشه همان مناطق را در هر مرحله باز [فعال] یا بسته [ساکت] میبینیم. ما ۲۸۰,۰۰۰ ناحیه ژنومی را شناسایی کردیم که به طور قابل تکرار در طول فرآیند پیری در انواع سلولهای خاص باز یا بسته میشوند.
بله، تغییرات ناگهانی در پیری پستانداران همراه با پویایی سلولی هماهنگ در هر مرحله نشان میدهد که سیگنالهای بالادستی وجود دارند که پیری را کنترل میکنند. این مانند درختی در پاییز است: برگهای آن به صورت خطی نمیریزند، بلکه فقط در دو هفته در طول انتقال بین تابستان و پاییز میریزند. تغییرات در نور روز باعث آزاد شدن یک سیگنال میشود و سپس سیستم تغییر میکند. در پیری پستانداران، تغییرات ناگهانی نشان میدهد که نوعی سیگنالدهی وجود دارد که سیستم را هدایت میکند.
ما هم برنامههای مولکولی داخلی — پروتئینهایی که بیان ژن را کنترل میکنند — و هم مولکولهای ترشحی خارجی به نام سیتوکینها را یافتهایم که تغییرات سلولی را هدایت میکنند.
ما برخی از انواع سلولی کمیاب و آسیبپذیر را شناسایی کردهایم که میتوانند اهدافی برای مداخلات ضد پیری باشند، و کد مولکولی را که فرآیند پیری را هدایت میکند پیدا کردهایم، بنابراین میتوانیم رویکردهایی برای برنامهریزی مجدد آن کد توسعه دهیم.
مهمتر از همه، ما نشان دادهایم که ظرفیت بازسازی و استحکام سیستم قبل از میانسالی کاهش مییابد. بنابراین اگر میخواهیم پیری را نجات دهیم، باید زود شروع کنیم.