برای دههها، داروهای چاقی معمولاً تنها کاهش وزن متوسطی ایجاد میکردند. این وضعیت با ظهور اوزمپیک و سایر درمانهای GLP-1 تغییر کرد که میتوانند کاهش وزن پایدار ۱۰ تا ۱۵ درصد یا بیشتر ایجاد کنند. با این حال، با وجود اثربخشی قابل توجه، دانشمندان هنوز به طور کامل نمیدانند که این داروها در مغز چه میکنند.
پژوهش جدید دانشگاه ییل اکنون مکانیسم غیرمنتظرهای را کشف کرده است که دیدگاه دیرینهای در مورد مدارهای مغزی درگیر در گرسنگی و کنترل وزن را به چالش میکشد. دانشمندان عموماً تصور میکردند که نورونهای آگوتی-مرتبط با پپتید (AgRP) که به خوبی برای تحریک گرسنگی شناخته میشوند، عمدتاً علیه کاهش وزن عمل میکنند. یافتههای جدید چیز بسیار متفاوتی را نشان میدهد. در طول درمان با داروهای GLP-1 مانند اوزمپیک، به نظر میرسد این نورونها برای کمک به حفظ کاهش چربی به خدمت گرفته میشوند.
«این کاملاً طرز فکر ما را در مورد مکانیسم این داروها تغییر میدهد و بینش جدیدی در مورد زیستشناسی زمینهای اثرات بلندمدت آنها فراهم میکند و راه را برای توسعه داروهای مؤثرتر باز میکند.» این اظهارات از آنِ ماتئوس داویدا، دانشجوی دکترای علوم اعصاب است که در آزمایشگاه تاماش هوروات در دپارتمان پزشکی مقایسهای دانشکده پزشکی ییل (YSM) کار میکند و نویسنده اول این مطالعه است.
این پژوهش در مجله Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) منتشر شده است.
چرا اوزمپیک اینقدر خوب عمل میکند
سماگلوتاید، ماده مؤثر در داروهای GLP-1 مانند اوزمپیک، به عنوان یکی از مؤثرترین داروهای توسعهیافته برای درمان چاقی ظهور کرده است. آنچه کمتر روشن مانده این است که چرا اثرات آن اینقدر قوی و پایدار است.
نسلهای قبلی داروهای کاهش وزن میتوانند تقریباً به همان اندازه سماگلوتاید اشتها را کاهش دهند، اما همان سطح کاهش وزن پایدار را تولید نمیکنند. این تفاوت باعث شد تیم ییل گمان کند که سماگلوتاید باید کاری فراتر از صرفاً کمتر خوردن افراد یا حیوانات انجام دهد.
یک توضیح رایج که به طور گسترده مورد بحث قرار گرفته بود این بود که داروهای GLP-1 با کاهش فعالیت نورونهای مسئول ترویج گرسنگی باعث کاهش وزن میشوند. با این حال، محققان به طور مستقیم نقش نورونهای AgRP را در طول درمان مزمن GLP-1 در داخل بدن آزمایش نکرده بودند.
آزمایش مدار گرسنگی مغز
تیم ییل تصمیم گرفت مشخص کند چه چیزی در این توضیح کم است. با مطالعه اینکه مغز در طول درمان چگونه پاسخ میدهد و سازگار میشود، آنها امیدوار بودند اهداف بیولوژیکی را کشف کنند که در نهایت میتواند به درمانهای مؤثرتر چاقی منجر شود.
محققان با استفاده از یک مدل موشی، چندین رویکرد تجربی را در حالی که وزن بدن، مصرف غذا، متابولیسم و مصرف انرژی را در طول درمان با سماگلوتاید ردیابی میکردند، ترکیب کردند. آنها همچنین از تکنیکهای ژنتیکی استفاده کردند که به آنها اجازه میداد نورونهای گرسنگی AgRP را به طور انتخابی حذف یا خاموش کنند. این امر دانشمندان را قادر ساخت تا آزمایش کنند که آیا آن نورونها واقعاً برای تولید اثرات ماندگار سماگلوتاید ضروری هستند یا خیر.
نتایج چشمگیر بود. در موشهایی که از نظر ژنتیکی فاقد نورونهای AgRP بودند، داروهای GLP-1 دیگر قادر به حفظ کاهش وزن نبودند.
آزمایشهای اضافی شامل میکروسکوپ الکترونی، زیستشناسی مولکولی و الکتروفیزیولوژی شگفتی دیگری را آشکار کرد. به جای سرکوب شدن توسط سماگلوتاید، نورونهای AgRP فعال شدند.
نورونهای گرسنگی نقشی غیرمنتظره ایفا میکنند
محققان میگویند یافتهها به پاسخ پیچیدهتری در مغز نسبت به آنچه قبلاً شناخته شده بود اشاره میکند. هنگامی که درمان GLP-1 کمبود کالری ایجاد میکند، به نظر میرسد مغز با افزایش فعالیت نورونهای گرسنگی AgRP پاسخ میدهد. همان نورونها همچنین به هماهنگی از دست دادن چربی کمک میکنند.
به عبارت دیگر، سلولهایی که به طور سنتی به عنوان موانع کاهش وزن در نظر گرفته میشدند، ممکن است در واقع بخشی از ماشینآلات بیولوژیکی شوند که به درمانهای GLP-1 اجازه میدهند آن را حفظ کنند. این یافته لایهای را که قبلاً ناشناخته بود به درک دانشمندان از نحوه عملکرد این داروها اضافه میکند.
آزمایشها روی موشها انجام شد، بنابراین تحقیقات بیشتری برای تعیین اینکه آیا همان مکانیسم در انسانها عمل میکند لازم خواهد بود. با این حال، شناسایی اینکه چگونه داروهای GLP-1 بر مغز تأثیر میگذارند میتواند پایه مهمی برای توسعه نسل بعدی درمانهای چاقی فراهم کند.
داویدا گفت: «با شناسایی یک مکانیسم عصبی که قبلاً ناشناخته بود و در حفظ کاهش وزن نقش دارد، کار ما بینشهای بیولوژیکی جدیدی ارائه میدهد که در نهایت میتواند به محققان در طراحی درمانهایی که حتی مؤثرتر هستند یا عوارض جانبی کمتری دارند کمک کند.»
سایر نویسندگان از YSM عبارتند از: روبرتو کولادو-پرز، همکار فوق دکترا؛ ژونگ-وو لیو، استادیار کمکی؛ جوزف شلسینگر، استاد فارماکولوژی ویلیام اچ. پروسف؛ و هوروات، استاد پزشکی مقایسهای ژان و دیوید دبلیو. والاس.