نسخه اصلی این گزارش در Quanta Magazine منتشر شده است.
از زمان کشف ساختار مولکولی آن در دهه ۱۹۵۰ میلادی، بسیاری از زیست‌شناسان DNA را راز حیات خوانده‌اند. آن‌ها اطلاعات ذخیره شده در DNA موجود در سلول‌های جانداران زنده، که به نام ژنوم شناخته می‌شود، را مطالعه کرده و ادعا کردند که این پایگاه داده ژنتیکی باید نوعی نقشه، اسکریپت کد یا رایانه باشد. اما اگر واقعاً DNA رازی بزرگ‌تر درباره چگونگی عملکرد حیات در خود جای داده باشد، زیست‌شناسان هنوز آن را نیافته‌اند.
در واقع، ژنوم انسان کمتر شبیه به یک اسکریپت است و بیشتر به معمایی می‌ماند که هرچه بیشتر به آن نگاه کنید، دشوارتر می‌شود. دانستن کل توالی—یعنی ترتیب تقریباً ۳ میلیارد بلوک ساختمانی شیمیایی DNA ما که تا حد زیادی توسط پروژه بین‌المللی ژنوم انسان بین سال‌های ۱۹۹۰ تا ۲۰۰۳ کشف شد—کمک چندانی نکرده است. آن تحقیقات نشان داد که تنها حدود ۲ درصد از ژنوم انسان شامل ژن‌های واقعی، یعنی توالی‌های کدکننده اطلاعات در DNA است.
اکنون روشن شده است که درک ژنوم انسان دیگر مسئله‌ای مربوط به کشف عملکرد هر ژن نیست. پرسش عمیق‌تر و بسیار دشوارتر این است که آن ژن‌ها چگونه استفاده یا تنظیم می‌شوند؛ پرسشی که به نظر می‌رسد بخشی و شاید بخش عمده‌ای از سایر قسمت‌های ژنوم را نیز درگیر می‌کند. با روشن و خاموش کردن مجموعه‌هایی از ژن‌ها، انواع مختلف سلول‌های بدن ما همگی از یک ماده واحد ایجاد می‌شوند. سلول‌ها همچنین ژن‌های خود را لحظه به لحظه در پاسخ به جریان مداوم سیگنال‌هایی از همسایگان و محیط اطرافشان تنظیم می‌کنند. اما فرآیندهایی که تنظیم بیان ژن را کنترل می‌کنند آنقدر پیچیده هستند که برخی زیست‌شناسان شک دارند آیا درک کامل از آن‌ها—یعنی چگونگی عملکرد واقعی ژنوم—هرگز در دسترس ذهن محدود ما قرار خواهد گرفت یا خیر.
برخی امیدوارند تحلیل این مسائل را به هوش مصنوعی بسپارند. «مدل‌های بنیادین» ژنومی مانند Evo 2، Genos و AlphaGenome گوگل دیپ‌مایند روی مقادیر عظیمی از داده‌های ژنومی آموزش دیده‌اند و زیست‌شناسان از آن‌ها برای پیش‌بینی تأثیر تفاوت‌های توالی DNA بر فرآیندهای بیولوژیکی و در نهایت صفات (از جمله خطر بیماری) یک جاندار کامل استفاده می‌کنند. این الگوریتم‌ها نگران مسائل پیچیده تنظیمی نیستند. گمان می‌رود تمام آن جزئیات از طریق «آموزش» الگوریتم جذب می‌شود، فرآیندی که طی آن همبستگی‌ها از مواردی که قبلاً می‌دانیم استخراج می‌شوند.
این رویکرد احتمالاً مفید خواهد بود، اما برای کسانی که تشنه درک واقعی از چگونگی عملکرد ژنوم و در نهایت خود حیات هستند، یک جعبه سیاه محاسباتی هرگز کافی نخواهد بود. و شاید مهم‌تر از همه، ممکن است ژنوم تسلیم رویکرد ساده ورودی-خروجی‌ای که چنین مدل‌های هوش مصنوعی فرض می‌کنند، نشود.
زیرا ژنوم نه یک نقشه است و نه یک الگوریتم. چیزی کاملاً متفاوت است.
با توجه به اینکه محصول حدود ۴ میلیارد سال تکامل است، شاید تعجب‌آور نباشد که ژنوم ما پیچیده باشد. آنچه تعجب‌آور بوده، ماهیت این پیچیدگی‌هاست. کارن ادلمن، زیست‌شناسی که در دانشکده پزشکی هاروارد روی تنظیم بیان ژن تحقیق می‌کند، گفت: «ژنوم ما چیزی نیست که اگر پشت میز طراحی می‌نشستیم، آن را خلق می‌کردیم.»
دیدگاه سنتی بیان می‌کند که بخش کوچکی از DNA ما کد تولید مولکول‌های پروتئینی را دارد که شیمی سلول‌های ما را هماهنگ می‌کنند. هر دستورالعمل برای یک پروتئین در یک ژن متناظر ذخیره می‌شود—ما حدود ۲۰,۰۰۰ ژن داریم—و طول توالی‌های ژنی می‌تواند از چند دوجین تا نزدیک به ۳ میلیون «حرف» DNA (که نمایانگر مولکول‌هایی به نام نوکلئوتید هستند) متغیر باشد.
ساختن پروتئین از ژن آن یک فرآیند دو مرحله‌ای است. ابتدا DNA حرف به حرف توسط آنزیمی به نام پلیمراز خوانده می‌شود که نسخه‌ای از آن کد را در مولکولی مرتبط به نام RNA پیام‌رسان (mRNA) ایجاد می‌کند. به این عمل رونویسی (Transcription) گفته می‌شود. سپس mRNA توسط قطعه‌ای از ماشین‌آلات مولکولی به نام ریبوزوم خوانده می‌شود که پروتئین را می‌سازد—فرآیندی که ترجمه (Translation) نام دارد. پروتئین‌های ساخته شده توسط ریبوزوم سپس به انجام وظایف خود در ساخت و حفظ جاندار می‌پردازند.
این تصویر همچنان تا حد زیادی صحیح است. اما مشخص شده است که «ژن‌ها احتمالاً جذاب‌ترین بخش ژنوم نیستند»، همانطور که ادلمن اشاره کرد.
آنچه اهمیت بیشتری دارد، نحوه تنظیم ژن‌های ماست—روشن و خاموش شدن آن‌ها—که بسیاری از آن‌ها را با جانداران ساده‌تر مشترک هستیم. نیازهای پروتئینی یک سلول با گذشت زمان و بسته به نوع سلول (عضلانی، مغزی، پوستی و غیره) تغییر می‌کند. نحوه تنظیم ژن‌هایی که این پروتئین‌ها را کد می‌کنند، به بخش‌هایی از ژنوم بستگی دارد که پروتئین کد نمی‌کنند.
زیست‌شناسان از دهه ۱۹۶۰ میلادی از وجود تنظیم بیان ژن و مشارکت DNA «غیرکدکننده» آگاه بودند. اما برای سال‌ها، بیشتر آنچه آن‌ها درباره این موضوع می‌دانستند از مطالعات جانداران ساده‌ای مانند باکتری‌ها به دست آمده بود، جایی که اصول معمولاً سرراست هستند. با این حال، به تدریج روشن شده است که در جانداران یوکاریوتی پیچیده مانند ما، تنظیم بیان ژن بسیار پیچیده‌تر است و شامل سیستم‌های نظارت و کنترل همپوشان است که هر کدام ظرافت‌های خاص خود را دارند.
رونویسی توسط پروتئین‌هایی به نام فاکتورهای رونویسی آغاز می‌شود که مانند مدیران عملیات در تنظیم بیان ژن عمل می‌کنند. این پروتئین‌ها به بخش‌هایی از DNA (معمولاً نزدیک به ژن هدف) متصل شده و آنزیم پلیمراز را برای ساخت نسخه mRNA فراخوانی می‌کنند. در باکتری‌ها، فاکتورهای رونویسی شبیه کلیدهایی هستند که در قفل‌های منحصر به فرد اتصال روی DNA جا می‌افتند. اما در جانداران پیچیده داستان متفاوت است. در ما، منطق فاکتورهای رونویسی رمزگشایی دشوارتری دارد.
اولاً، فاکتورهای رونویسی ما ترجیح خاصی برای سایت‌های اتصال DNA مشخص نشان نمی‌دهند. علاوه بر این، آن‌ها معمولاً به صورت جفت یا گروهی عمل می‌کنند. و یک فاکتور رونویسی خاص ممکن است در زمینه‌های مختلف اثرات متفاوتی داشته باشد؛ مثلاً در یک نوع سلول رونویسی ژن را فعال کند اما در نوع دیگری آن را سرکوب نماید، بسته به اینکه چه فاکتورهای رونویسی دیگری در اطراف حضور دارند.
به گفته ادلمن، در باکتری‌ها تنظیم معمولاً دارای منطق «یا» (OR) است، بدین معنا که یک سیگنال خاص ژنی را روشن یا خاموش می‌کند: یا این حالت است یا آن حالت. اما در ژنوم انسانی، منطق بیشتر شبیه چیزی است که دانشمندان علوم کامپیوتر آن را «و» (AND) می‌نامند. سیگنال‌های متعددی برای رسیدن به یک تصمیم تنظیمی یکپارچه می‌شوند: این و آن و همچنین آن چیز دیگر. در این حالت، تنظیم می‌تواند به ظرافت‌های زمینه حساس‌تر باشد و پیچ‌های تنظیمی قابل تنظیم هستند نه صرفاً روشن یا خاموش. ادلمن گفت: «این بخشی از زیبایی پیچیدگی تنظیمی ماست.»
وقتی فاکتورهای رونویسی با ژنوم تعامل می‌کنند، به قطعاتی از DNA به نام عناصر تقویت‌کننده (Enhancers) متصل می‌شوند که خود معمایی جداگانه هستند.
عناصر تقویت‌کننده نقاط تجمع فاکتورهای رونویسی هستند و تصور می‌شود تأثیر تعیین‌کننده‌ای بر رونویسی دارند: آن‌ها سیگنال «حرکت» را برای پلیمراز منتظر ارسال می‌کنند تا نسخه mRNA از توالی DNA بسازد. به نظر ساده می‌رسد، اما نگاشت عناصر تقویت‌کننده به ژن‌های متناظر آن‌ها اصلاً سرراست نیست. ژنوم ما صدها هزار، شاید میلیون‌ها عنصر تقویت‌کننده دارد. این بدان معناست که تعداد آن‌ها بسیار بیشتر از ژن‌های ماست. هر ژن ممکن است تحت تأثیر بسیاری از عناصر تقویت‌کننده باشد و هر عنصر تقویت‌کننده ممکن است چندین ژن را تحت تأثیر قرار دهد.
وندی بیکمور، زیست‌شناس ژنوم در دانشگاه ادینبورگ، گفت: «شرم‌آور است که ۲۵ سال پس از شروع پروژه ژنوم انسان، ما هنوز نمی‌دانیم تمام عناصر تقویت‌کننده در ژنوم کجا هستند، چه برسد به اینکه وقتی عمل می‌کنند چه کاری انجام می‌دهند و کدام ژن‌ها را کنترل می‌کنند.»
زیست‌شناسان می‌دانند که اکثر عناصر تقویت‌کننده به یک فاکتور رونویسی منفرد پاسخ نمی‌دهند. فعال‌سازی آن‌ها «نیازمند یک کوکتل است»، به گفته بیکمور. «همین امر به [عنصر تقویت‌کننده] آن اختصاص دقیق را می‌بخشد—زیرا فقط در یک سلول خاص در یک زمان خاص است که شما ترکیب درست عوامل را برای اتصال و فعال‌سازی آن عنصر تقویت‌کننده دارید.»
همانطور که انتظار می‌رود، برخی عناصر تقویت‌کننده نزدیک به ژن‌هایی که تنظیم می‌کنند قرار دارند یا حتی روی DNA داخل یک ژن نشسته‌اند. اما برخی دیگر فاصله زیادی از ژن دارند—شاید میلیون‌ها نوکلئوتید دورتر، با ژن‌های بیشتر در میان آن‌ها.
وجود چنین عناصر تقویت‌کننده «دور» (Distal) به گفته بیکمور «دیوانه‌وار به نظر می‌رسد». «چگونه آن اطلاعات را از آنجا به اینجا، به ژنی که نیاز به فعال شدن دارد، منتقل می‌کنید؟ این سؤالی است که تا حد زیادی بی‌پاسخ مانده است.»
یکی از پاسخ‌ها در قالب یک حلقه ظاهر می‌شود.
عناصر تقویت‌کننده دور روی حلقه‌های بزرگ DNA یا دقیق‌تر بگوییم، کروماتین (ترکیب DNA و پروتئین‌های بسته‌بندی آن که مانند کلاف پشم باز می‌شوند) به ژن مورد نظر خود آورده می‌شوند. این حلقه‌ها توسط یک موتور پروتئینی به نام کوهِسین (Cohesin) ایجاد می‌شوند که روی رشته DNA بالا و پایین حرکت می‌کند و آن را طبق نیاز بیرون می‌زند.
وقتی کوهِسین حلقه‌ای برای کنار هم آوردن اجزا تشکیل داد، چه اتفاقی می‌افتد؟ زمانی تصور می‌شد که آن‌ها سپس به هم می‌چسبند یا یک ماشین مولکولی را مونتاژ می‌کنند، اما اینطور نیست. در عوض، اجزا به نظر می‌رسد یک توده شل اما متراکم تشکیل می‌دهند که در آن به صورت ضعیف، گذرا و بدون تمایز با هم تعامل می‌کنند—نوعی کمیته که گاهی اوقات به آن متراکم (Condensate) گفته می‌شود.
این مراکز رونویسی بسیار سیال هستند و از یک سلول به سلول دیگر متفاوت‌اند. بیکمور گفت: «در اینجا مقداری بیرون‌زدگی حلقه در حال انجام است، در سلول بعدی ممکن است در جای دیگری باشد و کل سیستم با سرعت فوق‌العاده‌ای در گردش است.» حتی اگر سلول‌ها از نظر اسمی یکسان باشند—مثلاً هر دو سلول پوستی باشند—دقیقاً آنچه ماشین‌آلات تنظیم ژن در هر لحظه انجام می‌دهند، در هیچ دو سلولی کاملاً یکسان نیست.
حلقه‌های کروماتین تنها یکی از دلایلی هستند که چرا رونویسی یک ژن به شکل و ساختار کروماتین اطراف آن بستگی دارد.
تصویر کتاب‌درسی یک کروموزوم—یکی از ۴۶ واحدی که ژنوم ما به آن‌ها تقسیم شده است—یک خوشه فشرده X شکلی از کروماتین است. اما هر زمان که سلول در حال تقسیم فعال نیست، کروماتین آن به چیزی شبیه یک کلاف درهم تنیده باز می‌شود. با این حال، نظم در این آشفتگی وجود دارد. برخی بخش‌های کروماتین به شدت در فرمی به نام هتروکروماتین (Heterochromatin) بسته‌بندی شده‌اند. DNA فشرده در آنجا نسبتاً غیرقابل دسترسی برای فاکتورهای رونویسی است؛ ژن‌های موجود در آن معمولاً ساکت هستند. در حالی که بخش‌های دیگر نسبتاً شل، باز و قابل دسترسی هستند: این حالت یوکروماتین (Euchromatin) نامیده می‌شود.
آنزیم‌های خاصی در بسته‌بندی و دوباره بسته‌بندی کروماتین شرکت دارند و بدین ترتیب رونویسی را کنترل می‌کنند. به عبارت دیگر، آنچه اهمیت دارد نه تنها اطلاعات کدگذاری شده در DNA است، بلکه نحوه وجود فیزیکی و پویای آن در فضا نیز هست. بیکمور گفت: «ما دیگر به ژنوم به عنوان یک قطعه خطی کد DNA فکر نمی‌کنیم. فکر کردن به این تا خوردگی سه بعدی فوق‌العاده پویا که کاملاً ذاتی تنظیم است، تغییری بسیار هیجان‌انگیز است.»
یکی از جنبه‌های این سازماندهی سه بعدی، خوشه‌بندی قطعات کروماتین در بخش‌هایی به نام دامنه‌های همبسته توپولوژیک (TADs) است. درون یک TAD، ژن‌ها به نظر می‌رسد هم‌تنظیم هستند: به صورت گروهی روشن یا خاموش می‌شوند. چنین گروه‌هایی مجموعه‌هایی از ژن‌ها را به طور همزمان فعال یا ساکت نگه می‌دارند تا انواع مختلف سلول را تشکیل دهند و عملکرد آن‌ها را فراهم کنند. کوهِسین نیز در جابه‌جایی کروماتین برای ساخت TADs نقش دارد—فرآیندی پویا که در آن کروماتین در سلول‌های ما دائماً بازآرایی می‌شود.
شکل کروماتین همچنین می‌تواند تحت تأثیر اصلاحات شیمیایی به نام نشانه‌های اپی‌ژنتیک باشد: مولکول‌های کوچک متصل به پروتئین‌های بسته‌بندی DNA به نام هیستون‌ها یا چسبیده مستقیم به DNA. برخی از این اصلاحات اپی‌ژنتیک می‌توانند بارهای الکتریکی روی هیستون‌ها را تغییر دهند که باعث می‌شود نحوه جذب یا دفع پروتئین‌ها نسبت به یکدیگر تغییر کند و بسته‌بندی کروماتین دوباره تنظیم شود. اصلاحات اپی‌ژنتیک کروماتین مانند حاشیه‌نویسی‌های روی اسکریپت DNA هستند که معنای آن را در یک زمینه خاص تغییر می‌دهند. هنگام تقسیم سلول، حاشیه‌نویسی‌های اپی‌ژنتیک نیز کپی می‌شوند.
نحوه و زمان افزودن و تغییر این نشانه‌ها، و معنای هر نوع نشانه برای فعالیت ژنی، سؤالات پیچیده‌ای هستند که پاسخ‌های ساده‌ای ندارند. برخی پژوهشگران از یک «کد اپی‌ژنتیک» صحبت می‌کنند که این جنبه از تنظیم ژن را حاکم است، اما کاملاً روشن نیست که آیا سیستم منظمی واقعاً وجود دارد یا خیر.
تمام این فرآیندها و سایر موارد می‌توانند تعیین کنند که آیا یک ژن به mRNA رونویسی می‌شود یا خیر. اما لایه‌های دیگری از تنظیم وجود دارند که تعیین می‌کنند آیا mRNA سپس به پروتئین متناظر ترجمه می‌شود یا خیر—و کدام پروتئین حاصل می‌شود.
این تنظیم پس از رونویسی اغلب توسط مولکول‌های RNA کنترل می‌شود که غیرکدکننده نامیده می‌شوند. این مولکول‌های کوتاه عمر، برخلاف mRNA، قالبی برای پروتئین‌ها نیستند، اما وظایف خاص خود را دارند. در حالی که mRNA از مناطق کدکننده پروتئین DNA (معروف به «ژن‌های کدکننده») تولید می‌شود، RNAهای غیرکدکننده از سایر مناطق DNA رونویسی می‌شوند که اکنون به طور کلی به عنوان ژن‌های غیرکدکننده توصیف می‌شوند. این RNAهای غیرکدکننده چندمنظوره هستند و نقشهای متنوعی در سلول ایفا می‌کنند. پژوهشگران روز به روز بیشتر درباره توانایی‌های آن‌ها می‌آموزند و بسیاری، اگر نه اکثر آن‌ها، به نظر می‌رسد در تنظیم بیان ژن دخیل هستند.
برای مثال، RNAهای غیرکدکننده کوچکی به نام میکروRNAها می‌توانند mRNAها را قبل از ترجمه به پروتئین ساکت کنند. آن‌ها این کار را با هدایت آنزیم‌های خاص به یک mRNA مشخص برای تجزیه یا اصلاح شیمیایی آن انجام می‌دهند. میکروRNAها این کار را به تنهایی انجام نمی‌دهند، بلکه مشابه فاکتورهای رونویسی، به صورت ترکیبی، گروهی و با نوعی بی‌تفاوتی عمل می‌کنند: یک میکروRNA خاص ممکن است بسیاری از mRNAها را تنظیم کند و یک mRNA خاص ممکن است توسط بسیاری از میکروRNAها تنظیم شود.
چرا mRNA ساخته شود فقط برای اینکه جلوی ترجمه آن به پروتئین گرفته شود؟ این نوع تنظیم پس از رونویسی مانند داشتن یک نقطه کنترل دیگر است: آیا سلول واقعاً به این پروتئین نیاز دارد؟ میکروRNAها می‌توانند بسیج شوند تا به سلول‌ها اجازه دهند بیان ژن را بسته به زمینه فوری تنظیم کنند. به این ترتیب، کارکردهای ژنوم کمتر شبیه پیشرفت اجتناب‌ناپذیر یک برنامه است و بیشتر شبیه یک فرآیند تطبیقی و پاسخگو عمل می‌کند.
یک پیچیدگی دیگر پس از رونویسی این است که mRNAها تنها پس از بازآرایی به پروتئین ترجمه می‌شوند. تازه پس از رونویسی، یک mRNA شامل توالی‌هایی است که قطعات پروتئین را کد می‌کنند (به نام اگزون‌ها) و همچنین توالی‌هایی که نباید ترجمه شوند و نیاز به حذف دارند (به نام اینترون‌ها). (به طور دقیق، این RNA پیش از ویرایش، pre-mRNA نامیده می‌شود.) وظیفه حذف اینترون‌ها و اتصال اگزون‌ها به هم بر عهده یک مونتاژ مولکولی به نام اسپلیسوزوم (Spliceosome) است که از چندین پروتئین به همراه انواع RNAهای غیرکدکننده ساخته شده است.
اسپلیسوزوم نیز می‌تواند به زمینه حساس باشد، بنابراین ممکن است pre-mRNA را طوری برش دهد که در یک نوع سلول یک پروتئین و در نوع دیگر یک پروتئین کمی متفاوت کد کند. گاهی اوقات این «ایزوformهای» پروتئینی متفاوت می‌توانند نقشهای کاملاً متفاوتی داشته باشند. برای مثال، فاکتورهای رونویسی اغلب به این صورت جایگزین برش می‌خورند و ایزوformهای آن‌ها می‌توانند وظایف تنظیمی متفاوتی را بر عهده بگیرند—مثلاً برخی ممکن است بیان ژن را فعال کنند، در حالی که برخی دیگر آن را سرکوب نمایند.
در مجموع، این و سایر مکانیسم‌های تنظیمی نشان می‌دهند که ژنوم به هیچ وجه یک برنامه خودکار نیست که در پس‌زمینه اجرا شود تا ما را بسازد و زنده نگه دارد. سلول‌های ما در واقع تصمیمات پیچیده‌ای درباره نحوه استفاده از ژن‌های خود—هم اطلاعات موجود در آن‌ها و هم ساختاری که اتخاذ می‌کنند—می‌گیرند.
بنابراین، سلول‌ها باید یک کمیته نسبتاً شل و مبهم از اجزا، مانند فاکتورهای رونویسی و عناصر تقویت‌کننده، را برای آغاز رونویسی جمع‌آوری کنند که همچنین به نحوه شکل دادن و قالب‌گیری رشته کروماتین در آن لحظه بستگی دارد. سپس لایه‌های دیگری از تصمیم‌گیری و اقدام بین mRNA و پروتئین نهایی و عملکردی وجود دارد.
همچنین به خاطر داشته باشید که تمام بازیگران—از فاکتورهای رونویسی تا RNAهای غیرکدکننده—خودشان از ژنوم در همان نوع فرآیند وابسته به زمینه تولید می‌شوند. این امر ژنوم را شبیه به یک سیستم بازگشتی و خودارجاع می‌کند که داگلاس هوفستادتر، دانشمند علوم کامپیوتر، آن را «حلقه عجیب» (Strange Loop) نامید. ژنوم بر خودش اثر می‌گذارد، با آگاهی از تاریخ خودش—که مثلاً پیکربندی کروماتین و نشانه‌های اپی‌ژنتیک را تعیین می‌کند—و توجه به پیام‌هایی از داخل و خارج سلول. پس، یک نقشه نیست.
و به همین دلیل، اصلاً درک آن آسان نیست. بیکمور گفت: «اگر من خدا بودم، آن را اینطور طراحی نمی‌کردم. اما اینجا هستیم!»
چرا تنظیم بیان ژن در حیواناتی مانند ما اینقدر لعنتی پیچیده است؟ یکی از پاسخ‌های احتمالی این است که تکامل دوراندیشی لازم برای طراحی با کارایی و منطق شفاف را ندارد، بلکه فقط با آنچه از قبل در دسترس دارد دست‌وپنجه نرم می‌کند. شاید اینطور باشد—اما تنظیم بیان ژن در یوکاریوت‌ها فقط نسخه‌ای کثیف‌کاری شده از آنچه در باکتری‌ها رخ می‌دهد نیست. اصول متفاوتی دارد و قطعاً دلیلی برای آن وجود دارد.
بیکمور مشکوک است که پیچیدگی تنظیم و سازماندهی ژنوم ممکن است تنها وسیله برای ایجاد پیچیدگی در جاندار بوده باشد. برای مثال، جاندارانی با انواع متعدد بافت و سبک زندگی متنوع به کنترل بیشتر بر اینکه کدام ژن‌ها در یک سلول خاص روشن یا خاموش باشند نیاز داشتند. یکی از چیزهایی که این امر ایجاب می‌کرد، افزودن توالی‌های تنظیمی غیرکدکننده بیشتر و بیشتر در DNA بود. اما در آن صورت، همه آن‌ها نمی‌توانستند نزدیک به خود ژن جا شوند.
بیکمور گفت: «با افزایش پیچیدگی، نیاز دارید عناصر تقویت‌کننده بیشتر و بیشتری اضافه کنید. اما آن‌ها را کجا قرار می‌دهید؟ شروع به قرار دادن آن‌ها در فواصل دورتر و دورتر می‌کنید. وقتی به اندازه کافی دور شدند، شروع به نیاز به TADs و تا خوردگی سه بعدی [کروماتین] می‌کنید تا اجازه دهید آن‌ها کار کنند.»
ما همچنین به پیچیدگی تنظیمی نیاز داریم زیرا، در طول زمان تکاملی، ژنوم انسانی DNA ویروس‌های انگلی را به شکل مواد ژنتیکی جهنده‌ای به نام عناصر ترانسپوزابل (Transposable Elements) جمع‌آوری کرده است. این توالی‌ها خود را در سراسر کروموزوم‌های ما جاسازی کرده‌اند و در تکثیر خود مهارت دارند. برای غربال کردن DNA خوب از بد، ما به لایه‌های اضافی تنظیم نیاز داشتیم تا مطمئن شویم سلول‌ها RNAهایی را که واقعاً به آن‌ها نیاز ندارند یا ممکن است مضر باشند، ترجمه نمی‌کنند.
با وجود این تعداد زیاد بررسی‌ها و موازنه‌های وابسته به زمینه در کارکردهای ژنوم ما، واضح است که ژنوم یک برنامه یا الگوریتم نیست که به طور قابل پیش‌بینی در هر موقعیتی نتیجه یکسانی تولید کند. این یک سیستم اطلاعاتی باز است که به ورودی‌های خارجی و شرایط داخلی پویای ژنوم پاسخ می‌دهد. اگر هوش مصنوعی صرفاً بر توالی‌های ژنتیکی داخل ژنوم‌ها برای پیش‌بینی عملکرد ژنوم‌ها تکیه کند، این چالش بزرگی ایجاد می‌کند.
پژوهشگران توسعه‌دهنده مدل‌های بنیادین ژنومی مبتنی بر هوش مصنوعی، مانند AlphaGenome، امیدوارند که تمام این لایه‌های تنظیمی—فاکتورهای رونویسی، برش‌خوردن، نشانه‌های اپی‌ژنتیک، حلقه‌ها، بسته‌بندی کروماتین و غیره—به طور ضمنی در همبستگی‌هایی که الگوریتم‌ها بین توالی ژنتیکی و صفات جاندار یاد می‌گیرند، گنجانده شوند. آن‌ها راضی هستند که پیچیدگی توصیف شده در بالا در یک جعبه سیاه باشد، مشروط بر اینکه مدل پیش‌بینی‌های دقیقی تولید کند. اما آیا این کار خواهد کرد؟
بیکمور گفت: «مطمئنم [AlphaGenome] مفید خواهد بود، اما با محدودیت‌ها. برای من شکاف بزرگ در پیچیدگی بدن انسان است—در تمام انواع سلول‌ها و نحوه تغییر آن‌ها در طول رشد. و تمام آن داده‌ها غایب هستند.»
در بنیان، چالش این است که ژنوم مجموعه‌ای از دستورالعمل‌های ثابت و خطی نیست. بسیار پویا است و از اطلاعات خود به صورت زمینه‌ای، با منطق ترکیبی و بی‌تفاوت استفاده می‌کند. او گفت: «نمی‌دانم آیا هرگز خواهیم توانست آن جنبه را در الگوریتم‌هایی مانند AlphaGenome ثبت کنیم یا خیر.»
با این حال، مشکل حتی عمیق‌تر است زیرا عملکرد جانداران خاص، از جمله هر یک از ما، تنها به ژنوم بستگی ندارد. عوامل دیگر، مانند رژیم غذایی، محیط، میکروبیوم و حداقل برای ما، فرهنگ، نیز می‌توانند بسیار مهم باشند—نه تنها از نظر نحوه رفتار و سلامت ما، بلکه از نظر وضعیت خود ژنوم ما نیز. آدریان وولفسون، زیست‌شناس و هم‌بنیان‌گذار شرکت بیوتک Genyro مستقر در کالیفرنیا، که هدفش استفاده از سیستم‌های هوش مصنوعی برای آنچه «زیست‌شناسی مولد» (Generative Biology) نامیده می‌شود است، این ابر اطلاعاتی را «اینفورمیوم» (Informiome) می‌نامد.
وولفسون در کتاب خود On the Future of Species که در آوریل ۲۰۲۶ منتشر شد، نوشت: «در حالی که ژنوم انسانی پایه اینفورمیوم انسانی را تشکیل می‌دهد، لایه‌های دیگر اطلاعات فراتر از ژنتیک به همان اندازه مهم هستند.» او استدلال کرد که مدل‌های بنیادین ژنومی حتی قادر نخواهند بود تمام پیامدهای جهش‌های ژنتیکی را پیش‌بینی کنند، زیرا اطلاعات مربوطه اساساً در توالی ژنوم وجود ندارد.
پس چگونه باید درباره ژنوم فکر کنیم؟ شاید تنها استعاره‌هایی که بتوانند نحوه عملکرد واقعی ژنوم را منعکس کنند باید از خود زیست‌شناسی گرفته شوند. در سال ۲۰۲۰، ایولین فاکس، مورخ زیست‌شناسی، ژنوم را به «یک سیستم واکنشی فوق‌العاده حساس» تشبیه کرد. او گفت به جای یک توالی از ژن‌ها که منجر به تشکیل صفات می‌شود، ژنوم بیشتر شبیه «دستگاهی برای تنظیم تولید پروتئین‌های خاص در پاسخ به سیگنال‌های دائماً در حال تغییر دریافتی از محیط آن» است.
این توصیف به تصویری که باربارا مک‌کلینتوک، ژنتیک‌دان، در سخنرانی خود هنگام دریافت جایزه نوبل فیزیولوژی یا پزشکی سال ۱۹۸۳ برای کشف ترانسپوزون‌ها ارائه داد، نزدیک است. او اعلام کرد که ژنوم «یک اندام بسیار حساس سلول است که فعالیت‌های ژنومی را رصد می‌کند و خطاهای رایج را اصلاح می‌کند، رویدادهای غیرعادی و غیرمنتظره را حس می‌کند و به آن‌ها پاسخ می‌دهد، اغلب با بازسازی ژنوم.»
تحقیقات پس از آن زمان این تصویر را تکمیل کرده‌اند و نشان داده‌اند که چگونه شکل کروماتین می‌تواند به اندازه اطلاعات کدگذاری شده در توالی‌های DNA اهمیت داشته باشد و چگونه ارتشی از مولکول‌ها برای بازآرایی آن همکاری می‌کنند و تصمیمات جمعی درباره نحوه استفاده از اطلاعات ژنتیکی به روش‌های وابسته به زمینه می‌گیرند. هیچ فناوری انسانی وجود ندارد که به این روش کار کند، بنابراین استعاره‌هایی مانند نقشه‌ها، برنامه‌ها یا رایانه‌ها همیشه کوتاه خواهند آمد.
بیکمور با وجود پیچیدگی، خوشبین است که کارکردهای ژنوم قابل فهم هستند. او گفت: «ما اکنون کنترل آن را در دست داریم. شاید جزئیات را ندانیم، اما فکر می‌کنم کل حوزه اکنون در حال همگرایی به سمت چارچوبی است که در آن ما در خطوط مشابهی فکر می‌کنیم.» هوش مصنوعی قطعاً می‌تواند در این درک کمک کند، اما در نهایت، استدلال انسانی برای تشخیص اصول بنیادین مورد نیاز خواهد بود.
ادلمن گفت: «مک‌کلینتوک بسیار دقیق‌تر از آنچه مردم در آن زمان درک می‌کردند، بود. آنچه او گفت این بود که ژنوم یک نقشه نیست.»