ژن‌هایی که فرار یک مرد از آلزایمر زودرس را توضیح می‌دهند

مردی که به نظر می‌رسید از نظر ژنتیکی مقدر شده بود تا در جوانی به بیماری آلزایمر مبتلا شود، بدون هیچ گونه زوال شناختی به اواسط دهه 70 زندگی خود رسیده است - تنها سومین مورد ثبت شده از این مقاومت در برابر بیماری. یافته‌ها، که امروز در Nature Medicine منتشر شده است¹، سوالاتی را در مورد نقش پروتئین‌هایی که در طول بیماری به مغز آسیب می‌رسانند و داروهایی که آنها را هدف قرار می‌دهند، مطرح می‌کند.

از سال 2011، مطالعه‌ای به نام شبکه آلزایمر غالب ارثی (DIAN) خانواده‌ای را دنبال می‌کند که بسیاری از اعضای آن جهشی در ژنی به نام PSEN2 دارند. این جهش باعث می‌شود مغز نسخه‌هایی از پروتئین آمیلوئید تولید کند که مستعد چسبیدن به پلاک‌های چسبنده هستند که تصور می‌شود باعث تخریب عصبی می‌شوند. اعضای خانواده دارای جهش، به طور اجتناب‌ناپذیری در حدود 50 سالگی به آلزایمر مبتلا می‌شوند.

سپس، مردی 61 ساله از این خانواده با عملکرد شناختی کامل در کلینیک مطالعه DIAN حاضر شد و محققان شوکه شدند که متوجه شدند او جهش سرنوشت‌ساز PSEN2 را دارد. مادر این مرد نیز همین جهش را داشت، همانطور که 11 نفر از 13 خواهر و برادرش نیز داشتند. همه آنها در حدود 50 سالگی به زوال عقل مبتلا شده بودند.

محققان زمانی بیشتر شوکه شدند که اسکن‌ها نشان داد مغز او شبیه مغز فردی مبتلا به آلزایمر است. خورخه لیبره-گرا، متخصص مغز و اعصاب رفتاری و یکی از نویسندگان این مطالعه در دانشگاه واشنگتن در سنت لوئیس، ایالت میسوری، می‌گوید: «مغز او پر از آمیلوئید بود.»

با این حال، چیزی که مغز این مرد نداشت، خوشه‌های تاو ? پروتئین دیگری که رشته‌های درهم‌تنیده‌ای را در داخل نورون‌ها تشکیل می‌دهد، بود. اسکن‌های توموگرافی انتشار پوزیترون (PET) نشان داد که او مقدار کمی تاو غیرطبیعی دارد و آن هم فقط در لوب پس‌سری، ناحیه‌ای از مغز که در ادراک بصری نقش دارد و معمولاً در بیماری آلزایمر تحت تأثیر قرار نمی‌گیرد.

در طول 10 سال، لیبره-گرا و همکارانش آزمایش‌های حافظه و سایر ارزیابی‌های شناختی را انجام دادند تا مشخص کنند آیا این مرد واقعاً در برابر آلزایمر مقاوم است یا خیر. به طور کلی، نمرات آزمون او طبیعی بود و در طول سال‌ها ثابت ماند. برخی از نمرات حتی به دلیل تمرین افزایش یافت.

در مرحله بعد، محققان به دنبال توضیحات ژنتیکی برای تاب‌آوری این مرد بودند. تحقیقات قبلی جهش‌های محافظتی را در دو نفر که ژنی را حمل می‌کنند که به طور اجتناب‌ناپذیری باعث شروع زودهنگام آلزایمر می‌شود، یافته است. اما مرد حاضر در مطالعه DIAN هیچ یک از این جهش‌ها را نداشت.

محققان دریافتند که این مرد دارای نه نوع ژن است که در بستگانش که دارای جهش PSEN2 و زوال عقل زودرس بودند، وجود نداشت. شش مورد از این انواع ژنتیکی قبلاً هرگز با آلزایمر مرتبط نبوده‌اند، اما در عملکردهایی مرتبط با این بیماری مانند التهاب عصبی و تا شدن پروتئین نقش دارند.

لیبره-گرا گمان می‌کند که ترکیبی از انواع ژنتیکی، همراه با عوامل سبک زندگی و محیطی، ممکن است توضیح دهد که چرا او حداقل 21 سال بیشتر از حد انتظار برای یکی از اعضای خانواده‌اش در برابر زوال عقل مقاومت کرده است. این مرد همچنین نسبت به اکثر افراد مبتلا به آلزایمر، التهاب کمتری در مغز خود داشت، که نشان می‌دهد سیستم ایمنی او ممکن است واکنش شدیدی به پلاک‌های آمیلوئید نشان ندهد.

یاکیل کیروز، متخصص روان‌شناسی بالینی در دانشکده پزشکی هاروارد در بوستون، ماساچوست، که تحقیقاتش دو فرد دیگر دارای جهش‌های محافظتی را کشف کرد، تحت تأثیر گستردگی آزمایش‌های این تیم قرار گرفت، اگرچه محققان هنوز باید مشخص کنند که کدام انواع ژنتیکی مسئول هستند و چگونه کار می‌کنند. او می‌گوید که این یافته‌ها با نظریه غالب مبنی بر اینکه آمیلوئید عامل اصلی بیماری آلزایمر است، مغایرت دارد. او می‌گوید: «آنچه این مورد نشان می‌دهد این است که لزوماً برای همه صادق نیست.» تیم کیروز اکنون با تیم لیبره-گرا همکاری می‌کند تا شباهت‌های بین هر سه فرد مقاوم به آلزایمر ژنتیکی را مطالعه کند.

لیبره-گرا می‌گوید که این یافته‌ها نشان می‌دهد که محدود کردن گسترش تاو در مغز ممکن است برای به تأخیر انداختن یا حتی متوقف کردن پیشرفت زوال عقل کافی باشد. آزمایش‌های بالینی روی افراد مبتلا به آلزایمر زودرس ممکن است به زودی نشان دهد که آیا این درست است یا خیر: مطالعه DIAN در حال حاضر اثرات لکانماب را آزمایش می‌کند - آنتی‌بادی که به آمیلوئید حمله می‌کند و در سال 2023 از سازمان غذا و داروی ایالات متحده تأییدیه دریافت کرد - در ترکیب با آنتی‌بادی‌های جدیدتر که به تاو حمله می‌کنند.