دانشمندان یک «تایمر مرگ و میر» درون سلول‌های انسانی کشف کردند

سلول‌ها برای زنده ماندن کارهای زیادی انجام می‌دهند و بخش عمده‌ای از این کار به نحوه سازماندهی فضای داخلی آن‌ها بستگی دارد. در این راستا، یک بخش کوچک درون هسته به نام هستک (nucleolus) در کانون توجهات مربوط به پیری قرار گرفته است.

این بخش شبیه یک قطره مایع است و فاقد غشاء است، با این حال یک مرز مشخص را حفظ می‌کند که آن را از بقیه هسته جدا می‌سازد. وظیفه اصلی آن ساده و حیاتی است: ساخت ریبوزوم‌ها تا سلول بتواند پروتئین تولید کند.

پژوهشگران در وایل کورنل مدیسین یک سوال مستقیم مطرح کردند که به هسته زیست‌شناسی پیری مربوط می‌شود: آیا اندازه هستک مانند یک تایمر عمل می‌کند که پایان عمر سلول را پیش‌بینی کرده و حتی به آن کمک می‌کند؟

مطالعه آن‌ها بر روی نحوه ارتباط اندازه هستک با پایداری ژنوم، به ویژه در بخش آسیب‌پذیر DNA که چندین بار تکرار شده است، تمرکز دارد.

هستک به عنوان کارخانه‌ای برای مراحل اولیه مونتاژ ریبوزوم عمل می‌کند. بسیاری از کتاب‌های درسی آن را یک "کارگاه" می‌نامند؛ زیرا RNAها و پروتئین‌هایی که قرار است به ریبوزوم تبدیل شوند را گرد هم می‌آورد.

این بخش یک مرز منظم را حفظ می‌کند و به مولکول‌های درست اجازه ورود می‌دهد و دیگران را بیرون نگه می‌دارد.

درون هستک، DNA ریبوزومی (rDNA) قرار دارد. برخلاف ژن‌های تک‌نسخه، rDNA به صورت آرایه‌های بلندی از توالی‌های تکراری سازماندهی شده است. این آرایش به سلول‌ها اجازه می‌دهد تا مقادیر زیادی از RNA ریبوزومی را به سرعت تولید کنند.

توالی‌های تکراری هزینه‌ای نیز دارند. هنگامی که یک سلول DNA را کپی یا ترمیم می‌کند، تکرارهای مشابه می‌توانند دچار عدم هم‌ترازی شوند که منجر به حذف، دوبرابر شدن یا تغییر آرایش می‌شود.

این اشتباهات در هستک، ژنوم را بی‌ثبات می‌کنند و بی‌ثباتی ژنوم یک ویژگی شناخته شده از پیری است.

دکتر جسیکا تایلر، استاد پاتولوژی و پزشکی آزمایشگاهی در وایل کورنل مدیسین می‌گوید: «پیری بالاترین عامل خطر برای این بیماری‌ها است.»

او افزود: «به جای درمان جداگانه هر بیماری، رویکرد بهتر این است که یک روش درمانی یا مکمل ایجاد کنیم که با جلوگیری از نقص‌های مولکولی زمینه‌ای که باعث بیماری می‌شوند، شروع آن‌ها را به تأخیر بیندازد.»

هستک ممکن است کلید مبارزه با پیری در سطح سلولی باشد.

محققان مدت‌هاست که متوجه شده‌اند هستک‌ها در سلول‌های پیرتر تمایل به بزرگ شدن دارند، در حالی که هستک‌های کوچکتر در برخی سلول‌های با عمر طولانی یا در سلول‌های در معرض مداخلات خاص افزایش طول عمر مشاهده می‌شوند.

فقط همبستگی به تنهایی علت و معلول را مشخص نمی‌کند. هدف این مطالعه حرکت از «این چیزها با هم هستند» به «این چیز فعالانه آن نتیجه را هدایت می‌کند» است.

سوال این است که آیا خود اندازه هستک، سلول‌ها را به سمت پایان عمرشان سوق می‌دهد و با تغییر نحوه محافظت یا در معرض قرار گرفتن rDNA این اتفاق می‌افتد.

مخمر جوانه‌زننده (budding yeast) راهی شفاف برای آزمایش پیری سلولی ارائه می‌دهد. در این ارگانیسم، یک سلول "مادر" تعداد محدودی تقسیم می‌شود و سپس متوقف می‌شود که طول عمر تکثیری آن را تعریف می‌کند.

شمارش تقسیمات، خوانش مستقیمی از مدت زمانی که یک سلول واحد تولیدی باقی می‌ماند، ارائه می‌دهد. این معیار ساده از آزمایشاتی حمایت می‌کند که می‌پرسند آیا یک تغییر خاص، مانند تغییر اندازه هستک، طول عمر را افزایش یا کاهش می‌دهد.

دکتر تایلر و دکتر جی. ایگناسیو گوتیرز، پژوهشگر فوق‌دکتری و نویسنده اول مقاله، فرض کردند که کوچک نگه داشتن هستک می‌تواند پیری را به تأخیر بیندازد.

برای آزمایش این ایده، تیم مخمری را مهندسی کردند تا هستک آن کوچکتر از حد معمول باقی بماند. آن‌ها سلول‌های منفرد را در طول زمان ردیابی کرده و تقسیمات را شمردند.

دکتر گوتیرز گفت: «مزیت سیستم ما این است که می‌توانیم اندازه هستک را از همه اثرات دیگر استراتژی‌های ضد پیری جدا کنیم.»

سلول‌هایی با هستک‌های کوچکتر قبل از توقف، دوره‌های تقسیم بیشتری را تکمیل کردند. این مداخله طول عمر تکثیری را افزایش داد و به اثر محافظتی هستک‌های فشرده اشاره داشت.

سلول‌های پیر اغلب هستک‌های بزرگ‌شده‌ای نشان می‌دهند، اما اثر در اینجا الگوی یکنواخت «بزرگ‌تر برابر است با بدتر» نبود. شواهد به یک آستانه حیاتی اشاره داشت.

پایین‌تر از آن نقطه، هستک مانند یک قطره انتخابی با مرزی محکم عمل می‌کرد. بالاتر از آن آستانه، خواص ماده تغییر می‌کرد. مرز کنترل دقیق خود را از دست می‌داد و آنچه می‌توانست به داخل و خارج حرکت کند را تغییر می‌داد.

پس از رسیدن به این آستانه، سلول‌ها به طور متوسط فقط پنج تقسیم سلولی دیگر زنده ماندند.

انتخابی بودن اهمیت دارد؛ زیرا کنترل می‌کند کدام پروتئین‌ها می‌توانند با rDNA در تماس باشند. در یک هسته سالم، تنها مجموعه‌ای مشخص از مولکول‌ها به آن DNA تکراری دسترسی پیدا می‌کنند.

هنگامی که هستک فراتر از آستانه متورم شد، پروتئین‌هایی که معمولاً در جای دیگری عمل می‌کردند، به داخل نفوذ کردند. مرز نفوذپذیرتر شد و rDNA حفاظت انتخابی خود را از دست داد.

یک توضیح ساده ادعا می‌کند که هستک‌های کوچکتر ریبوزوم‌های کمتری تولید می‌کنند، رشد را کند می‌کنند و به طور تصادفی طول عمر را افزایش می‌دهند. اما داده‌ها خلاف این را نشان می‌دهند.

افزایش طول عمر با خروجی انبوه ریبوزوم یا با خاموش کردن کلی rDNA مرتبط نبود. معیاری که با طول عمر افزوده در سطح سلولی همخوانی داشت، پایداری rDNA بود.

سلول‌هایی با هستک‌های کوچکتر، بازآرایی‌های مضر کمتری در آرایه rDNA نشان دادند. به نظر می‌رسد یک هستک فشرده از rDNA محافظت می‌کند تا ژنوم برای مدت طولانی‌تری سازماندهی شده باقی بماند. اگر این هستک فراتر از یک آستانه متورم شود، محافظت ضعیف شده و سلول می‌میرد.

دکتر گوتیرز گفت: «وقتی دیدیم که افزایش اندازه خطی نیست، متوجه شدیم اتفاق واقعاً مهمی در حال رخ دادن است.» به نظر می‌رسد عبور از آستانه به عنوان یک تایمر مرگ و میر عمل می‌کند و آخرین لحظات عمر سلول را به شمارش می‌اندازد.

در مرحله بعدی، محققان می‌توانند با ردیابی اندازه هستک در کنار نشانگرهای ترمیم DNA با استفاده از سلول‌های بنیادی انسانی، این موضوع را بررسی کنند.

اگر این الگو حفظ شود، کنترل اندازه هستک می‌تواند به لیست کوتاهی از عواملی بپیوندد که بر پیری و مدت زمان عملکردی ماندن سلول‌های انسانی تأثیر می‌گذارند.

مطالعه کامل در مجله Nature Aging منتشر شد.