اگرچه ژندرمانی نویدبخش درمان دیستروفی عضلانی دوشن (DMD) بوده است، اما محدودیتهای وکتورهای ویروسی چالشهایی را برای پیشرفت بالینی ایجاد کردهاند. اکنون، یک پلتفرم درمانی جدید، mRNA کامل DMD را به صورت سیستمیک و هدفمند برای عضلات اسکلتی در یک مدل موشی DMD منتقل کرده و با موفقیت تولید دیستروفین را ترمیم کرده و قدرت، استقامت و عملکرد عضلانی را درونتنی به طور چشمگیری بهبود بخشیده است.
این رویکرد از وزیکولهای خارج سلولی هدفمند مهندسیشده آلوژنیک (DMD t-EVs) استفاده میکند که مزایای متمایزی نسبت به ژندرمانیهای مبتنی بر ویروس فعلی، از جمله کاهش عوارض جانبی و توانایی انتقال کل ژن DMD، ارائه میدهند. محققان EVها را با برچسبهای خاصی مهندسی کردند که پس از تزریق به جریان خون، مستقیماً عضلات اسکلتی را هدف قرار میدهند. این کار همچنین ایمنی و زیستسازگاری DMD t-EVs را در پستانداران غیرانسانی نشان داد و پتانسیل ترجمه بالینی آنها را تأیید کرد.
بتی کیم، پزشک و دکترای تخصصی، از دپارتمان جراحی مغز و اعصاب در مرکز سرطان ام.دی. اندرسون دانشگاه تگزاس، اظهار داشت: «پلتفرم جدید ما محدودیتهای ژندرمانیهای مبتنی بر ویروس فعلی را برطرف میکند و امکان انتقال mRNA کامل، ترمیم ترجمه نوع وحشی دیستروفین و بهبود قابل توجه عملکرد عضلانی را فراهم میآورد. ما از این نتایج بسیار دلگرم هستیم، که طرحی برای EVهای حاوی mRNA به عنوان یک استراتژی درمانی نسل بعدی ارائه میدهد.»
این مطالعه که امروز در مجله Nature Biomedical Engineering منتشر شده است، با عنوان «انتقال غیرویروسی هدفمند برای عضلات اسکلتی mRNA کامل DMD برای دیستروفی عضلانی دوشن» ارائه شده است.
DMD یک اختلال ژنتیکی شدید است که ناشی از جهش در ژن DMD است و از تولید دیستروفین جلوگیری میکند؛ دیستروفین در افراد سالم به تثبیت و محافظت از سلولهای عضلانی در طول انقباضات کمک میکند. بدون دیستروفین، عضلات به راحتی آسیب میبینند که منجر به التهاب و مرگ سلولی میشود. DMD عمدتاً مردان را تحت تأثیر قرار میدهد و علائمی مانند تأخیر در راه رفتن و راه رفتن نامتعادل معمولاً در اوایل کودکی ظاهر میشوند. با پیشرفت بیماری، منجر به از دست دادن توانایی راه رفتن، اسکولیوز، مشکلات قلبی و در نهایت نارسایی تنفسی میشود.
از آنجایی که DMD طولانیترین ژن شناخته شده در ژنوم انسان است، ژندرمانیهای مبتنی بر ویروس فعلی قادر به حمل طول کامل آن نیستند. این محدودیتها منجر به از دست دادن عملکرد کامل ژن و ایجاد چالشهایی مانند سمیتهای محدودکننده دوز، واکنشهای ایمنی و سایر واکنشهای نامطلوب از جمله مرگ میشوند.
این عوارض جانبی منجر به حذف حداقل یک ژندرمانی تأیید شده توسط سازمان غذا و داروی آمریکا از بازار شده است و به همین دلیل محققان در تلاش بودهاند تا راههای جایگزینی برای انتقال ایمن ژن کامل DMD توسعه دهند.
در این مطالعه، محققان mRNA کامل DMD را در EVهایی بارگذاری کردند که برای هدف قرار دادن و اتصال خاص به عضلات اسکلتی مهندسی شده بودند. تزریق این EVهای حاوی mRNA منجر به افزایش بیان پروتئین دیستروفین و همچنین بهبود قدرت و عملکرد عضلانی در مدلهای پیشبالینی، بدون عوارض جانبی جدی شد.
نکته مهم این است که این درمان در داخل عضلات اسکلتی هدفمند باقی ماند و هیچ واکنش ایمنی یا سمیتهایی را که معمولاً با درمانهای مبتنی بر ویروس دیده میشود، حتی پس از دوزهای مکرر، ایجاد نکرد.
مطالعات آینده برای تعیین ایمنی کامل پلتفرمهای mRNA با واسطه EV برای آزمایشهای بالینی، از جمله اینکه آیا میتوانند به عضلات قلبی منتقل شوند، مورد نیاز است، زیرا بیماریهای قلبی معمولاً در مراحل پیشرفته بیماری دیده میشوند. با این حال، بر اساس این نتایج، نویسندگان اشاره میکنند که این میتواند روشی امیدوارکننده فراتر از درمان دیستروفی عضلانی دوشن باشد و همچنین به طور بالقوه به عنوان یک پلتفرم گستردهتر «ترمیم پروتئین» یا بازبرنامهریزی سلولی عمل کند.
کیم گفت: «با توجه به اینکه اکنون میتوانیم پروتئینهای بسیار بزرگ را جایگزین کنیم، این رویکرد مستقل از پلتفرم و بیماری میتواند درها را فراتر از اختلالات ژنتیکی نادر و کاربردهای ژندرمانی سنتی باز کند. ممکن است این در نهایت امکان ترمیم پروتئینهای از دست رفته نه تنها از طریق بیماریهای ارثی، بلکه از فرآیندهای اکتسابی یا دژنراتیو، از جمله سرطان، اختلالات خودایمنی، نورودژنراسیون، فیبروز و سایر بیماریهای مزمن را فراهم کند.»