بیماری آلزایمر و چندین اختلال تحلیلبرنده عصبی دیگر با تغییر مخرب در پروتئین تاو (tau) مرتبط هستند؛ پروتئینی که به طور معمول به حمایت از ساختار داخلی سلولهای عصبی کمک میکند. در شرایط سالم، تاو میکروتوبولها (microtubules) را تثبیت میکند، ساختارهایی رشتهمانند که به حفظ شکل و عملکرد نورونها کمک میکنند. با این حال، در بیماری، تاو میتواند به گرههای سمی تبدیل شود که در مدارهای مغزی که به طور معمول به حفظ آنها کمک میکند، اختلال ایجاد میکند.
محققان در موسسه سنفورد برنهام پربیس (Sanford Burnham Prebys) در ۱۷ ژوئیه ۲۰۲۶، در مجله Science Advances گزارش دادند که پروتئین دیگری ممکن است به محافظت از مغز در برابر این آسیب کمک کند. یافتههای آنها این امکان را مطرح میکند که درمانهای آینده بتوانند این دفاع طبیعی را تقویت کرده و اثرات مضر بیماریهای مرتبط با تاو را کاهش دهند.
تاو به طور معمول در سراسر مغز و سیستم عصبی یافت میشود، جایی که به حفظ ساختار نورونها و شبکههایی که تشکیل میدهند، کمک میکند.
در بیماری آلزایمر و سایر تاوپاتیها (tauopathies)، پروتئینهای تاو شروع به تجمع در داخل سلولهای عصبی میکنند. این تودههای غیرطبیعی، که به عنوان گرههای تاو شناخته میشوند، با کاهش شناختی، اختلال در عملکرد مغز و مرگ نورونها مرتبط هستند.
تحقیقات جدید نقش محافظتی پروتئینی به نام گیرنده مرتبط با مرتبسازی با تکرارهای نوع A (sorting-related receptor with A-type repeats) یا SORLA را بررسی کرده است.
تیموتی هوانگ (Timothy Huang)، دکترای علوم، استادیار مرکز بیماریهای عصبی در سنفورد برنهام پربیس، اظهار داشت: «در ۱۵ یا ۲۰ سال گذشته، دادههای قابل توجهی از آزمایشگاه ما و گروههای دیگر نشان داده است که SORLA میتواند یکی از نشانههای بیماری آلزایمر – تولید و تجمع آمیلوئید بتا (amyloid-beta) – را سرکوب کند.»
او افزود: «با این حال، اطلاعات بسیار کمی در مورد اینکه آیا SORLA بر گرههای تاو که در سوی دیگر سکه بیماری آلزایمر منعکس میشوند، تأثیر میگذارد، وجود داشت.»
برای بررسی این موضوع، محققان موشهایی را که سطوح بالایی از SORLA انسانی تولید میکنند، با موشهایی که گرههای تاو، آتروفی مغزی و نقصهای شناختی ایجاد میکنند، تلاقی دادند. این مدل ترکیبی به تیم امکان داد تا بررسی کند که آیا SORLA اضافی میتواند بر تجمع تاو و آسیبهای پس از آن تأثیر بگذارد.
نتایج نشان داد که سطوح بالاتر SORLA در چندین فرآیند دخیل در تشکیل گرههای تاو و تحلیلبرندگی عصبی اختلال ایجاد میکند. SORLA افزودن بیش از حد گروههای فسفات به تاو، فرآیندی که به عنوان هایپرفسفوریلاسیون (hyperphosphorylation) شناخته میشود، را کاهش داد. همچنین توانایی تاو بدشکل را برای عمل به عنوان «هستههایی» که پروتئینهای تاو بیشتری را جذب کرده و تودههای بزرگتر میسازند، محدود کرد.
اثرات محافظتی فراتر از خود تاو بود. موشهایی که SORLA بیشتری داشتند، سیناپسهای سالمتری، یعنی نقاط ارتباطی بین نورونها، را حفظ کردند و حفظ بهتری از انعطافپذیری سیناپسی (synaptic plasticity)، توانایی مغز برای تقویت یا تنظیم این ارتباطات، نشان دادند.
هویجی هوانگ (Huijie Huang)، دکترای علوم، دانشمند آزمایشگاه هوانگ در سنفورد برنهام پربیس و نویسنده اصلی این مطالعه، گفت: «هنگامی که SORLA را افزایش میدهید، میتوانید اثرات منفی موجود در تاوپاتیها را سرکوب کنید.»
او افزود: «ما دریافتیم که آتروفی مغزی کمتر و تجمع تاو کمتری وجود دارد که دیدن آن بسیار هیجانانگیز بود.»
برخی افراد جهشهایی دارند که Sorl1، ژنی که دستورالعملهای ساخت SORLA را فراهم میکند، را مختل میکنند. برای مقایسه اثرات SORLA اضافی با فقدان کامل این پروتئین، محققان همچنین موشهایی را که از نظر ژنتیکی برای فقدان Sorl1 اصلاح شده بودند، مورد مطالعه قرار دادند.
این حیوانات نتیجه معکوس را تجربه کردند.
تیم هوانگ (Tim Huang)، نویسنده ارشد و مسئول مقاله، اظهار داشت: «هنگامی که توانایی تولید پروتئینهای SORLA را حذف کردیم، نتیجه معکوس صادق بود. فقدان SORLA اثرات مضر مشاهده شده در تاوپاتیها را تشدید کرد.»
برای تعیین اینکه چرا SORLA بسته به فراوانی آن چنین اثرات متفاوتی دارد، تیم از چندین روش پیشرفته توالییابی و نقشهبرداری استفاده کرد. این رویکردها سطوح پروتئین و فعالیت ژن را در سلولهای منفرد اندازهگیری کردند و همچنین نشان دادند که RNA و پروتئینها در بافت مغز در کجا قرار دارند.
تجزیه و تحلیل نشان داد که افزایش SORLA از تغییرات مضر در تولید پروتئین در سیناپسها جلوگیری میکند. همچنین چندین مسیر بیولوژیکی دیگر مرتبط با پیشرفت تاوپاتی را سرکوب کرد.
سطوح بالاتر SORLA همچنین الگوهای فعالیت ژنی مرتبط با بیماری را در سلولهای گلیال (glial cells) کاهش داد. این سلولها بسیاری از عملکردهای ضروری را انجام میدهند، از جمله حمایت از نورونها، حفظ محیط مغز و پاسخ به آسیب.
هویجی هوانگ گفت: «یکی از یافتههای قابل توجهی که میتوانیم بر اساس آن بسازیم، افزایش تنظیم یکی از اعضای خانواده گیرندههای پلکسین-B (plexin-B) در غیاب SORLA است.»
تیم هوانگ اظهار داشت: «داروهای منحصر به فردی وجود دارند که میتوانند این دسته از گیرندهها را هدف قرار دهند که ممکن است بتوانیم آنها را برای اختلالات زوال عقل مرتبط با تاو به کار ببریم. یکی از مسیرهای آینده بالقوه، استفاده مجدد از این داروها برای هدف قرار دادن فعالسازی بیش از حد سلولهای گلیال و شاید معکوس کردن برخی از فنوتیپها (phenotypes) در تاوپاتیها است.»
محققان اکنون میخواهند با دقت بیشتری بررسی کنند که انواع سلولهای مغزی چگونه به افزایش یا کاهش سطوح SORLA پاسخ میدهند. کار برنامهریزی شده آنها شامل پیوند نورونها یا سلولهای گلیال انسانی به مغز موش است تا بتوانند جهشهای مختلف SORLA را در یک محیط بیماری زنده مطالعه کنند.
تیم هوانگ گفت: «سلولهای موش و سلولهای انسانی متفاوت هستند. از آنجا که ما به بیماری انسانی نگاه میکنیم، اگر بتوانیم تعدیل و اختلال عملکرد SORLA را در زمینه یک سلول انسانی در داخل یک محیط مغزی بیمار مشاهده کنیم، اطلاعات بیشتری به دست میآوریم.»
مطالعات آینده میتواند چگونگی محافظت SORLA از مغز در برابر گرههای سمی تاو و اینکه آیا این محافظت میتواند از نظر درمانی تقویت شود را روشن کند. این کار همچنین ممکن است به محققان کمک کند تا داروهای موجودی را شناسایی کنند که میتوانند برای بیماری آلزایمر و سایر زوال عقلهای ناشی از تاو مورد استفاده مجدد قرار گیرند.
نویسندگان اضافی عبارتند از:
کریستینا هوان شی (Christina Huan Shi)، وِنکی یانگ (Wenqi Yang)، خوان سی. پینیا-کرسپو (Juan C. Piña-Crespo)، جی بهاتناگار (Jay Bhatnagar)، جولیان کوراتولو (Julian Curatolo)، رابی مراد (Rabi Murad)، پالاک شاه (Palak Shah)، الکس کامپوس (Alex Campos)، الکساندرا هاوزر (Alexandra Houser)، ربکا اِی. پوریت (Rebecca A. Porritt)، جیاو وَن وو (Giau Van Vo)، تونگمی ژانگ (Tongmei Zhang)، شنگجی فنگ (Shengjie Feng) و کوین وای. ییپ (Kevin Y. Yip) در سنفورد برنهام پربیس
چیانگ شیائو (Qiang Xiao) در موسسه تحقیقاتی اسکریپس (The Scripps Research Institute)
این مطالعه توسط موسسات ملی بهداشت (National Institutes of Health)، موسسه ملی سرطان (National Cancer Institute) و موسسه ملی پیری (National Institute on Aging) حمایت شد.