متفورمین بیش از شش دهه است که درمان استاندارد دیابت نوع ۲ محسوب میشود، اما دانشمندان هرگز به طور کامل درک نکرده بودند که چگونه این دارو قند خون را کاهش میدهد. اکنون، محققان در کالج پزشکی بیلور و همکارانشان در سراسر جهان، عامل غیرمنتظرهای را در پس اثرات آن شناسایی کردهاند: مغز. یافتههای آنها یک مسیر مغزی ناشناخته را که در عملکرد ضد دیابتی متفورمین نقش دارد، آشکار میسازد و راه را برای درمانهای دقیقتر و مؤثرتر هموار میکند. این مطالعه در مجله Science Advances منتشر شده است.
دکتر ماکوتو فوکودا، استادیار اطفال – تغذیه در بیلور و نویسنده مسئول این مقاله، اظهار داشت: «به طور گستردهای پذیرفته شده بود که متفورمین عمدتاً با کاهش تولید گلوکز در کبد، قند خون را پایین میآورد. مطالعات دیگر نیز نشان دادهاند که این دارو از طریق روده عمل میکند. ما به مغز توجه کردیم، زیرا به طور گستردهای به عنوان یک تنظیمکننده کلیدی متابولیسم گلوکز در سراسر بدن شناخته شده است. ما بررسی کردیم که آیا و چگونه مغز به اثرات ضد دیابتی متفورمین کمک میکند.»
محققان بر روی پروتئینی به نام Rap1 تمرکز کردند که در ناحیهای از مغز به نام هیپوتالاموس ونترومدیال (VMH) قرار دارد. آنها دریافتند که توانایی متفورمین در کاهش قند خون در دوزهای بالینی مرتبط، به سرکوب فعالیت Rap1 در این ناحیه بستگی دارد.
برای بررسی بیشتر این موضوع، تیم از موشهای مهندسی ژنتیک شدهای استفاده کرد که فاقد Rap1 در VMH خود بودند. این موشها برای مدلسازی دیابت نوع ۲، تحت رژیم غذایی پرچرب قرار گرفتند. هنگامی که دوزهای پایین متفورمین به آنها داده شد، سطح قند خونشان بهبود نیافت. در مقابل، سایر درمانهای دیابت مانند انسولین و آگونیستهای GLP-1 همچنان مؤثر بودند، که نشاندهنده نقش خاص Rap1 در عملکرد متفورمین است.
سپس دانشمندان آزمایش کردند که آیا خود مغز میتواند این اثرات را ایجاد کند. آنها مقادیر بسیار کمی از متفورمین را مستقیماً به مغز موشهای دیابتی تزریق کردند. حتی در دوزهایی هزاران بار کمتر از دوزهای خوراکی، این درمان به طور قابل توجهی سطح قند خون را کاهش داد.
فوکودا گفت: «ما همچنین بررسی کردیم که کدام سلولها در VMH در واسطهگری اثرات متفورمین نقش دارند. ما دریافتیم که نورونهای SF1 هنگامی که متفورمین وارد مغز میشود، فعال میشوند، که نشان میدهد آنها مستقیماً در عملکرد دارو دخیل هستند.»
با استفاده از نمونههای بافت مغز، محققان فعالیت الکتریکی این نورونها را اندازهگیری کردند. متفورمین فعالیت بیشتر این سلولها را افزایش داد، اما تنها زمانی که Rap1 وجود داشت. در موشهایی که فاقد Rap1 در این نورونها بودند، دارو هیچ اثری نداشت. این نشان داد که Rap1 برای فعال شدن این سلولهای مغزی توسط متفورمین و کاهش قند خون ضروری است.
فوکودا اظهار داشت: «این کشف نحوه تفکر ما را در مورد متفورمین تغییر میدهد. این دارو فقط در کبد یا روده کار نمیکند، بلکه در مغز نیز عمل میکند. ما دریافتیم که در حالی که کبد و روده برای پاسخگویی به غلظتهای بالای دارو نیاز دارند، مغز به سطوح بسیار پایینتر واکنش نشان میدهد.»
اگرچه تنها تعداد کمی از داروهای دیابت شناخته شدهاند که بر مغز تأثیر میگذارند، این تحقیق نشان میدهد که متفورمین همیشه این کار را انجام میداده است. این یافتهها فرصتهای جدیدی را برای توسعه درمانهایی که مستقیماً این مسیر مغزی را هدف قرار میدهند، نشان میدهد.
فوکودا گفت: «این یافتهها راه را برای توسعه درمانهای جدید دیابت که مستقیماً این مسیر را در مغز هدف قرار میدهند، باز میکند. علاوه بر این، متفورمین به دلیل سایر فواید سلامتی خود، مانند کند کردن پیری مغز، شناخته شده است. ما قصد داریم بررسی کنیم که آیا همین سیگنالدهی Rap1 مغزی مسئول سایر اثرات مستند شده این دارو بر مغز است یا خیر.»
سایر مشارکتکنندگان در این کار شامل هسیائو-یون لین، ویشنگ لو، یانلین هه، یوکیکو فو، کنتارو کانکو، پیمنگ هوانگ، آنا بی. د لا پوئنته-گومز، چونمی وانگ، یونگجی یانگ، فنگ لی و یونگ شو هستند. نویسندگان به یک یا چند مؤسسه زیر وابسته هستند: کالج پزشکی بیلور، دانشگاه ایالتی لوئیزیانا، دانشگاه ناگویا – ژاپن و دانشگاه میجی – ژاپن.
این کار با حمایت مالی از کمکهای بلاعوض مؤسسات ملی بهداشت (R01DK136627, R01DK121970, R01DK093587, R01DK101379, P30-DK079638, R01DK104901, R01DK126655)، USDA/ARS (6250-51000-055)، انجمن قلب آمریکا (14BGIA20460080, 15POST22500012) و انجمن دیابت آمریکا (1-17-PDF-138) انجام شد. حمایت بیشتر توسط بنیاد یادبود اوهارا، بنیاد علمی تاکدا، بنیاد ژاپنی آنزیمولوژی کاربردی و هسته NMR و متابولیسم دارو در کالج پزشکی بیلور ارائه شد.