دانشمندان باکتری‌های پروبیوتیک را به کارخانه‌های کوچک داروسازی برای سرطان لوزالمعده تبدیل می‌کنند

ایمونوتراپی سرطان به‌طور چشمگیری نحوه درمان بسیاری از انواع سرطان را تغییر داده است، با این حال سرطان لوزالمعده همچنان به‌طور خاص در برابر این پیشرفت‌ها مقاوم باقی مانده است. یک مانع بزرگ، محیطی است که در اطراف تومورهای لوزالمعده ایجاد می‌شود. این تومورها اغلب یک «سرد» تومور را ایجاد می‌کنند که مانع از حمله مؤثر سلول‌های ایمنی می‌شود.

محققان دانشگاه شیکاگو اکنون رویکرد جدیدی را توسعه داده‌اند که می‌تواند به غلبه بر این مشکل کمک کند. در مطالعه‌ای که در Science Advances منتشر شده، این تیم از BifidoSumIL-2، سویه مهندسی‌شده Bifidobacterium longum، یک باکتری پروبیوتیک که به‌طور طبیعی در روده یافت می‌شود، برای رساندن مستقیم درمان تحریک‌کننده ایمنی به تومان‌ها استفاده کردند.

در مدل‌های حیوانی، این درمان با فعال‌سازی انتخابی سلول‌های T که با سرطان مبارزه می‌کنند، رشد تومان‌های لوزالمعده را کند کرد. اثرات آن حتی قوی‌تر شد وقتی محققان آن را با شیمی‌درمانی، رادیوتراپی یا ایمونوتراپی ترکیب کردند. یافته‌ها نشان می‌دهد که BifidoSumIL-2 می‌تواند در نهایت راهی جدید برای بهبود پاسخ تومان‌های لوزالمعده به درمان فراهم کند.

«یک نیاز پزشکی برآورده‌نشده بزرگ، سرطان لوزالمعده بوده است، و بنابراین این قله‌ای بود که باید فتح می‌کردیم»، گفت رالف وایکسل‌بام، دکترای پزشکی، استاد برجسته خدمات دانیل کی. لودویگ و رئیس بخش پرتودرمانی و آنکولوژی سلولی در دانشگاه شیکاگو.

BifidoSumIL-2 برای آزادسازی نسخه اصلاح‌شده اینترلوکین-۲ (IL-2) پس از رسیدن به تومور ایجاد شد. IL-2 یک مولکول سیگنال‌دهی ایمنی قوی است که سلول‌های T درگیر در حمله به سرطان را فعال می‌کند. با این حال، درمان معمولی IL-2 می‌تواند عوارض جانبی جدی ایجاد کند و همچنین می‌تواند سلول‌های ایمنی را تحریک کند که در واقع پاسخ ضد تومانی را تضعیف می‌کنند.

محققان به دنبال اجتناب از این مشکلات با استفاده از SumIL-2، شکل اصلاح‌شده IL-2 که برای فعال‌سازی دقیق‌تر سلول‌های T مبارزه‌کننده با سرطان مهندسی شده و در عین حال کاهش تحریک سلول‌های T تنظیمی، بودند. سپس SumIL-2 را در داخل Bifidobacterium longum قرار دادند تا مولکول درمانی بتواند در داخل تومان‌ها متمرکز شود نه در سراسر بدن.

توسعه این درمان نیازمند همکاری دانشمندان از چندین رشته بود، از جمله متخصصان میکروبیولوژی، زیست‌شناسی مصنوعی، آنکولوژی و ایمونولوژی.

«این یک تلاش بسیار بین‌رشته‌ای بود»، گفت مارک میمی، دکترای فلسفه، استادیار میکروبیولوژی در دانشگاه شیکاگو. «ما باید افرادی را که باکتری‌ها را می‌فهمند، افرادی که تومان‌ها را می‌فهمند و افرادی که سیستم ایمنی را می‌فهمند گرد هم می‌آوردیم تا چیزی مانند این ممکن شود.»

Bifidobacterium به محققان یک مزیت غیرعادی به عنوان سیستم رسانش داد. این باکتری در محیط‌های بی‌هوازی رشد می‌کند، یعنی مکان‌هایی با اکسیژن بسیار کم. سطوح پایین اکسیژن در داخل بسیاری از تومان‌های جامد، از جمله تومان‌های لوزالمعده، رایج است، در حالی که بافت‌های سالم به طور کلی اکسیژن بیشتری دارند و بنابراین برای باکتری‌ها کمتر مناسب هستند.

«Bifidobacterium یک بی‌هوازی اجباری است، بنابراین در حضور اکسیژن رشد نمی‌کند»، میم گفت. وقتی باکتری‌ها به صورت سیستمیک تزریق می‌شوند، از بافت‌های سالم با اکسیژن فراوان پاک می‌شوند. با این حال، در داخل مناطق کم‌اکسیژن تومان‌ها، می‌توانند فعال شوند.

این ترجیح به باکتری‌های مهندسی‌شده اجازه می‌دهد تا به عنوان کارخانه‌های داروسازی میکروسکوپی در داخل تومان‌ها عمل کنند. پس از رسیدن، آنها SumIL-2 را در جایی که درمان لازم است تولید می‌کنند، نه در سراسر بدن. محققان همچنین خاطرنشان کردند که Bifidobacterium در مدل‌های پیش‌بالینی مشخصات ایمنی مطلوبی نشان داده است و به عنوان یک ارگانیسم پروبیوتیک شناخته شده است. این باکتری معمولاً در ماست وجود دارد و به طور کلی به عنوان یک پروبیوتیک ایمن و آماده شناخته می‌شود.

مهندسی این ارگانیسم ساده نبود.

«Bifidobacterium آسان‌ترین ارگانیسم برای کار با آن نیست»، میم گفت. «این باکتری بی‌هوازی است، به کندی رشد می‌کند، و ابزارهای ژنتیکی برای دستکاری آن در مقایسه با باکتری‌های مدل مانند E. coli بسیار محدودتر است. بخش زیادی از کار فقط فهمیدن چگونگی مهندسی قابل اعتماد آن بود.»

آزمایش‌ها در مدل‌های حیوانی نشان داد که BifidoSumIL-2 به طور ترجیحی در داخل تومان‌ها جمع می‌شود، فعالیت ایمنی را تحریک می‌کند و رشد سرطان لوزالمعده را کند می‌کند. همچنین محیط تومان را به یک روش بالقوه مفید تغییر داد با افزایش فعالیت سلول‌های T CD8+ مبارزه‌کننده با سرطان.

نتایج بیشتر بهبود یافت وقتی BifidoSumIL-2 با درمان‌های استاندارد سرطان ترکیب شد. ترکیب درمان باکتریایی با شیمی‌درمانی، رادیوتراپی یا ایمونوتراپی ضد PD-L1 منجر به کنترل بهتر تومان و بقای طولانی‌تر نسبت به درمان‌های فردی به تنهایی شد.

«این پتانسیل ترکیبی یکی از مهم‌ترین یافته‌های مطالعه است؛ BifidoSumIL-2 نه تنها به تنهایی کار می‌کند، بلکه با رادیوتراپی، شیمی‌درمانی و ایمونوتراپی هم کار می‌کند»، وایچسل‌بام گفت.

با وجود یافته‌های امیدوارکننده، BifidoSumIL-2 در انسان‌ها آزمایش نشده است. تحقیقات آینده باید ایمنی طولانی‌مدت آن، احتمال اثرات خارج از تومان مورد نظر، مدت زمان پاسخ ایمنی و اینکه آیا باکتری‌ها ممکن است در نهایت به جای تزریق به صورت خوراکی تجویز شوند را بررسی کند. محققان همچنین می‌خواهند بررسی کنند که آیا این استراتژی می‌تواند با درمان‌های جدیدتر سرطان لوزالمعده، از جمله مهارکننده‌های KRAS، ترکیب شود.

این پژوهش به علاقه رو به رشد به استراتژی معروف به «باکتری‌ها به عنوان دارو» می‌افزاید. با مهندسی باکتری‌های پروبیوتیک برای جستجوی تومان‌ها و تولید درمان‌ها به طور مستقیم در داخل آن‌ها، دانشمندان ممکن است بتوانند درمان‌های ایمنی قوی را در جایی که بیشترین کاربرد را دارند متمرکز کنند و در عین حال عوارض ناخواسته را در سایر نقاط بدن کاهش دهند.

این مطالعه، «پروبیوتیک مهندسی‌شده Bifidobacterium برای درمان هدفمند سرطان لوزالمعده» با حمایت مالی از بنیاد لودویگ و مؤسسه ملی بهداشت انجام شد.

نویسندگان دیگر عبارتند از جائه‌هیون لی، کایتینگ یانگ، کریستینا نویکی، وی لیو، امیل ناکاشا، و هوآ لیانگ از دانشگاه شیکاگو؛ زیکن سان از دانشگاه تگزاس ساوت‌وسترن، دالاس؛ و یانگ-شین فو از دانشگاه تسینگهوا، پکن، چین.

پزشکی UChicago و بخش علوم زیستی همچنان در خط مقدم مراقبت از سرطان و تحقیقات هستند. در آوریل ۲۰۲۷، پزشکی UChicago پاویون سرطان بنیاد AbbVie را افتتاح خواهد کرد، اولین پاویون مستقل سرطان در شیکاگو، برای ارائه تشخیص‌های پیشرفته، درمان‌های نوآورانه، اکتشافات ترجمه‌ای و حمایت جامع به بیماران و جامعه.