دانشمندان مکانیسم بقای سلولی را کشف کردند که به بازسازی بافتهای به شدت آسیبدیده کمک میکند و ممکن است راز بازگشت برخی سرطانها پس از درمان را نیز فاش کند.
بافتهایی مانند پوست، همراه با لایههای اپیتلیال (پوششی) که بسیاری از اندامها را میپوشانند و آستر داخلی آنها را تشکیل میدهند، توانایی شگفتانگیزی برای بازسازی خود پس از آسیب گسترده دارند. دانشمندان تقریباً نیم قرن است که از این پاسخ، که تکثیر جبرانی نامیده میشود، آگاه هستند. با این حال، دقیقاً چگونه سلولها موفق به ایجاد چنین رشد مجدد چشمگیری میشوند، همچنان رازی مرموز باقی مانده بود.
این پدیده نخستین بار در دهه ۱۹۷۰ مستند شد، زمانی که پژوهشگران لاروهای مگس را در معرض دوزهای بالای تابش قرار دادند. علیرغم آسیب جدی به بافت اپیتلیال، لاروها قادر بودند بالهای کاملاً کارآمد را بازسازی کنند. از آن زمان، پاسخهای بازسازی مشابهی در گونههای متعددی، از جمله انسان، مشاهده شده است.
اکنون، پژوهشگران مؤسسه علم وایزمن اعلام کردهاند که مکانیسم مولکولی را شناسایی کردهاند که به توضیح نحوه عملکرد این فرآیند کمک میکند. مطالعه آنها که در Nature Communications منتشر شده است، به نقش شگفتانگیز کاسپازها اشاره دارد؛ آنزیمهایی که بیشتر به خاطر کمک به تخریب سلولها شناخته میشوند.
به جای صرفاً ترویج مرگ سلولی، کاسپازها ظاهراً میتوانند به برخی سلولها کمک کنند تا در برابر مرگ مقاوم شوند. این بازماندگان سپس میتوانند در بازسازی بافت آسیبدیده مشارکت کنند و حتی ممکن است آمادگی بیشتری برای تحمل آسیبهای آینده پیدا کنند. با این حال، همین توانایی میتواند جنبه خطرناکی داشته باشد. سلولهای سرطانی ممکن است از این مکانیسم بقا سوءاستفاده کنند و به طور بالقوه به تومورهایی منجر شوند که به شکلی تهاجمیتر و مقاومتر نسبت به درمان بازمیگردند.
این کشف میتواند در نهایت به پژوهشگران کمک کند تا رویکردهایی را توسعه دهند که ترمیم بافت سالم را تشویق کرده و در عین حال خطر عود سرطان را کاهش میدهند.
وقتی ماشینآلات مرگ سلولی بقا را ترویج میکنند
یکی از راههای اصلی که بدن سلولهای ناخواسته را حذف میکند، از طریق آپوپتوز (Apoptosis) یا نوعی «خودکشی» سلولی کنترلشده دقیق است. سلولها میتوانند هنگامی که پیر، آسیبدیده میشوند یا سیگنالهای مولکولی دریافت میکنند که زمانشان فرا رسیده است، وارد فرآیند آپوپتوز شوند.
این فرآیند شامل چندین آنزیم کاسپاز است. ابتدا یک کاسپاز آغازگر مسیر را فعال میکند، سپس کاسپازهای اثرگذار پروتئینهای داخل سلول محکوم به مرگ را تجزیه میکنند.
با این حال، در دو دهه گذشته، پژوهشگران کشف کردهاند که کاسپازهای آپوپتوتیک محدود به کشتن سلولها نیستند. کار دانشمندان سراسر جهان، از جمله آزمایشگاه پروفسور الی آراما در بخش ژنتیک مولکولی وایزمن، نشان داده است که این آنزیمها همچنین میتوانند در فرآیندهای زیستی که برای حیات ضروری هستند، مشارکت کنند.
آراما، یکی از نخستین پژوهشگران این عملکردهای غیرکشنده کاسپاز، حدس میزد که آنها ممکن است در هدایت تکثیر جبرانی نیز نقش داشته باشند.
یافتن سلولهایی که شروع به مردن میکنند اما زنده میمانند
برای بررسی این موضوع، تیمی به رهبری دکتر تسلیل براون از آزمایشگاه آراما، آزمایش کلاسیکی را که نخستین بار تکثیر جبرانی را آشکار کرد، بازسازی نمود. پژوهشگران لاروهای مگس میوه را در معرض تابش یونیزان قرار دادند، اما این بار از ابزارهای ژنتیکی مدرن برای ردیابی بازسازی بافت اپیتلیال با جزئیات بسیار بیشتر استفاده کردند.
«ما قصد داشتیم سلولهایی را شناسایی کنیم که دکمه خودتخریبی را فشار میدهند اما با این وجود زنده میمانند»، براون توضیح میدهد. «برای انجام این کار، از حسگری تأخیری استفاده کردیم که گزارشدهی درباره سلولهایی را که کاسپاز آغازگر در آنها فعال شده بود اما همچنان از تابش جان سالم به در برده بودند، ارائه میداد. اینگونه بود که ما جمعیتی از سلولها را کشف کردیم که آنها را سلولهای DARE نامیدیم. این سلولها نه تنها از تابش جان سالم به در بردند - بلکه تکثیر شدند، بافت آسیبدیده را ترمیم کردند و تقریباً نیمی از آن را ظرف ۴۸ ساعت جایگزین نمودند.»
این کشف پرسش دیگری را مطرح کرد. اگر سلولهای DARE مسئول ترمیم نیمی از بافت بودند، بقیه از کجا آمده بودند؟
پژوهشگران گروه دوم سلولها را یافتند که آنها نیز در برابر مرگ مقاوم بودند. این سلولها، که سلولهای NARE نامیده میشدند، در یک نکته مهم تفاوت داشتند: کاسپاز آغازگر آنها هرگز فعال نشده بود.
«ما جمعیت دیگری از سلولهای مقاوم در برابر مرگ را شناسایی کردیم، اما برخلاف سلولهای DARE، آنها هیچ فعالیتی از کاسپاز آغازگر نشان ندادند. ما آنها را سلولهای NARE نامیدیم»، براون میگوید. «اگرچه سلولهای NARE در نهایت در بازسازی بافت مشارکت میکنند، اما نمیتوانند این کار را به تنهایی انجام دهند: وقتی سلولهای DARE را از سیستم حذف کردیم، تکثیر جبرانی کاملاً ناپدید شد. همچنین دریافتیم که سلولهای در حال مرگ در بافت نقشی در انفجار بازسازی ایفا میکنند - سلولهای DARE توسط سیگنالهای همسایگان در حال مرگشان فعال میشدند.»
سلولهای DARE چگونه از حکم مرگ خود فرار میکنند
تیم سپس بررسی کرد که چرا سلولهای DARE میتوانند سطوح تابشی را که باعث آپوپتوز در سلولهای مجاور میشد، تحمل کنند.
آنها دریافتند که فرآیند مرگ در داخل سلولهای DARE به طور طبیعی آغاز میشود. کاسپاز آغازگر روشن میشود، اما مسیر قبل از آنکه کاسپازهای اعدامکننده بتوانند تخریب سلول را کامل کنند، متوقف میگردد.
«ما مشاهده کردیم که اگرچه کاسپاز آغازگر در این سلولها فعال میشود، فرآیند مرگ سلولی همانجا متوقف میشود و به مرحله بعدی پیش نمیرود»، آراما توضیح میدهد. «ما حدس زدیم که پروتئینی به نام موتور مولکولی مسئول این امر است - این پروتئین میتواند کاسپاز آغازگر را به غشای سلول متصل نگه دارد و از فعال کردن کاسپازهای اعدامکننده جلوگیری کند. در واقع، وقتی این پروتئین موتوری را خاموش کردیم، سلولهای DARE به سمت مرگ رفتند و بازسازی بافت مختل شد. بیشفعالسازی همین پروتئین موتوری قبلاً با رشد تومورهای سرطانی مرتبط دانسته شده است، که نشان میدهد این ممکن است یکی از مکانیسمهایی باشد که به سلولهای سرطانی امکان فرار از آپوپتوز را میدهد.»
این ارتباط به ویژه از آن جهت اهمیت دارد که درمانهای سرطان مانند تابشدرمانی اغلب با آسیب رساندن به سلولهای توموری به اندازه کافی برای تحریک خودتخریبی آنها عمل میکنند.
بقا در برابر تابش میتواند سلولها را سختتر از بین بردنی کند
تومورهایی که پس از تابشدرمانی بازمیگردند، اغلب تهاجمیتر و درمان آنها دشوارتر است. بنابراین پژوهشگران خواستند بدانند آیا سلولهایی که از دوز اولیه تابش جان سالم به بردهاند، میتوانند مقاومت خود را به نسلهای بعدی سلولها منتقل کنند یا خیر.
«ما میخواستیم بفهمیم آیا مقاومت در برابر مرگ توسط نوادگان سلولهای مقاوم در برابر مرگ که از تابش اولیه جان سالم به در بردهاند، ارث میرسد یا نه»، آراما میگوید. «ما دریافتیم که وقتی همان بافت برای بار دوم تابش میشود، تعداد سلولهایی که در ساعات اولیه میمیرند نصف آنچه پس از تابش اول دیده میشود است، و اکثر سلولهای مرده متعلق به جمعیت NARE هستند. به عبارت دیگر، نوادگان سلولهای DARE به طور استثنایی مقاوم بودند - هفت برابر مقاومتر در برابر مرگ سلولی نسبت به سلولهای موجود در بافت اصلی. این یافته ممکن است توضیح دهد چرا تومورهای عودکننده پس از تابش مقاومتر میشوند.»
این یافتهها نشان میدهد که بقا در برابر حمله اولیه ممکن است میراث زیستی ماندگاری بر جای گذارد. نوادگان سلولهای DARE بسیار دشوارتر از سلولهای بافتی که هرگز تابش اولیه را تجربه نکرده بودند، از بین بردنی بودند.
این ویژگی میتواند زمانی که بافت سالم نیاز به بازیابی از آسیب دارد، بسیار مفید باشد. با این حال، در سرطان، همین مزیت بقا میتواند به سلولهای خطرناک اجازه دهد علیرغم درمان باقی بمانند.
حلقه بازخوردی، بازسازی را تحت کنترل نگه میدارد
بازسازی سریع چالش دیگری را نیز پیش رو دارد. سلولها باید به اندازه کافی تکثیر شوند تا آنچه از دست رفته را جایگزین کنند، اما این رشد باید در نهایت متوقف شود. در غیر این صورت، پاسخ ترمیمی ممکن است به تکثیر غیرقابل کنترل تبدیل شود.
در مرحله پایانی مطالعه، پژوهشگران سیستم سیگنالدهی بین سلولهای DARE و NARE را کشف کردند که به نظر میرسد این تعادل را حفظ میکند.
«سلولهای DARE رشد سلولهای NARE مجاور را ترویج میکنند، ظاهراً با ترشح سیگنالهای رشد»، آراما یادداشت میکند. «به نوبت خود، سلولهای NARE سیگنالهایی ترشح میکنند که رشد سلولهای DARE را مهار میکند. در واقع، ما حلقه بازخورد منفی بین دو جمعیت سلولی کشف کردیم که از رشد بیش از حد جلوگیری میکند.»
این تبادل به دو جمعیت سلولی اجازه میدهد تا ضمن حمایت از بازسازی، محدودیتهایی بر رشد افراطی اعمال کنند.
از ترمیم بافت تا درمان سرطان
آزمایشات روی مگسهای میوه انجام شد، بنابراین تحقیقات بیشتری لازم است تا مشخص شود این مکانیسمها تا چه حد در انسانها نیز به همان شکل عمل میکنند. با این حال، مدلهای مگس میوه بارها به دانشمندان کمک کردهاند تا فرآیندهای بنیادی زیستی را کشف کنند که بعدها مشخص شد موازین مهمی در انسان دارند.
«امیدواریم، همانطور که اغلب در مورد مدلهای مگس بوده است، دانش کسبشده اینجا بتواند به درک مکانیسمهایی ترجمه شود که تعادل رشد را حفظ کرده و مقاومت در برابر مرگ سلولی را در بافتهای انسانی اعطا میکنند»، آراما نتیجه میگیرد. «بسیاری از سرطانها از سلولهای اپیتلیالی منشأ میگیرند که کنترل رشد طبیعی را از دست دادهاند، و بسیاری از درمانهای سنتی سرطان هدفشان ایجاد خودتخریبی از طریق آپوپتوز در آنهاست. یافتههای ما راه را برای درک اینکه چرا چنین درمانهایی گاهی شکست میخورند و چگونه میتوان آنها را بهبود بخشید، هموار میکند. نتایج همچنین به روشهای جدیدی اشاره دارد که شاید بتوانیم بازسازی مفید بافت سالم را پس از آسیب تسریع بخشیم.»
بنابراین، یافتهها دو وجه یک سیستم بقای زیستی را برجسته میکنند. مکانیسمی که به بافت سالم اجازه میدهد از آسیبهای ویرانگر بهبود یابد، میتواند به طور بالقوه برای بهبود ترمیم مورد استفاده قرار گیرد. در عین حال، درک اینکه چگونه سلولهای سرطانی ممکن است از آن مکانیسم سوءاستفاده کنند، میتواند استراتژیهای جدیدی برای جلوگیری از بقای تومورها پس از درمان و بازگشت آنها را آشکار سازد.
در این مطالعه همچنین شرکت داشتند: ناما افگین، دکتر لنا ساپوژنیکوف و دکتر کرین یاکوبی-شارون از بخش ژنتیک مولکولی وایزمن؛ دکتر اهود سیوان از بخش امکانات هستهای علوم زیستی وایزمن؛ پروفسور آندریاس برگمان از دانشکده پزشکی UMass Chan، ووستر، ماساچوست؛ و پروفسور لوئیس آلبرتو بئنا-لوپز از مرکز زیستشناسی مولکولی سوئرو اوچوآ (CBM)، اسپانیا.
پروفسور الی آراما صاحب صندلی استادیت هری کی در زمینه تحقیقات سرطان و رئیس مرکز ژنوم انسانی کراون است.