آیا مغز شما می‌تواند نورون‌های جدید تولید کند؟ چگونه پژوهشگران معمای صد ساله را حل می‌کنند

برای مدت طولانی، بدیهیتی علمی بود که مغز انسان با تمام نورون‌هایی که تا پایان عمر خواهد داشت متولد می‌شود. اما بدیهیات می‌توانند فرو بریزند و این یکی نیز سست به نظر می‌رسد.

بدنه‌ای جذاب از شواهد پیشنهاد می‌کند که مغز انسان در طول زندگی فرد، سلول‌های عصبی جدید تولید می‌کند. اگر این درست باشد، مغزهای ما ممکن است توانایی ماندگار برای ترمیم و بازسازی داشته باشند.

این مفهوم برای آرتورو آلوارز-بویا، متخصص علوم اعصاب در دانشگاه کالیفرنیا، سان‌فرانسیسکو، که سال‌ها وقت خود را صرف تحقیق در این موضوع کرده است، بسیار جذاب به نظر می‌رسد. او گفت: «اگر کسی آن را به وضوح نشان دهد، من اولین نفری خواهم بود که فوق‌العاده خوشحال می‌شوم و می‌گویم خب، من عمرم را صرف مطالعه مکانیسمی نکردم که در انسان وجود ندارد.»

مشکل اینجاست که وقتی او به داده‌ها نگاه می‌کند، آن را نمی‌بیند.

این سوال که آیا مغز انسان می‌تواند پس از دوران کودکی سلول‌های عصبی تولید کند، دهه‌هاست که مورد بحث است. مقالات تأثیرگذار در طول سال‌ها در هر دو طرف استدلال قرار گرفته‌اند و این مفهوم علاقه عمومی را فراتر از محافل آکادمیک جلب کرده است.

هونجون سونگ، متخصص علوم اعصاب در دانشگاه پنسیلوانیا در فیلادلفیا، می‌گوید بخشی از دلیل برجستگی این بحث، درگیر بودن غول‌های این حوزه است. او اظهار داشت: «افرادی که داده‌های مثبت و منفی دارند، پژوهشگران برتر هستند و همه آن‌ها علم خوبی انجام می‌دهند.»

برخی از پژوهشگران فکر می‌کنند شواهد نوروژنز به اندازه کافی قوی است که زمان آن رسیده است به جای اثبات وجود آن، بر درک عملکرد این نورون‌ها و در نهایت بر اینکه آیا این فرآیند می‌تواند برای درمان بیماری‌های شامل تحلیل‌بردگی عصبی استفاده شود، تمرکز کنند. اما در همان حال، سوالاتی درباره روش‌های استفاده شده برای تشخیص نوروژنز باقی مانده است که امروزه عمدتاً به مارکرهای ژنتیکی مرتبط با آن تکیه دارند و تنها شواهد غیرمستقیم از وجود آن ارائه می‌دهند.

گرد کمپرمان، متخصص علوم اعصاب در مرکز آلمانی بیماری‌های تحلیل‌برنده عصبی در درسدن، می‌گوید علیرغم ادامه بحث، این حوزه اکنون به مرحله‌ای که او آن را «مرحله تثبیت» می‌نامد، حرکت می‌کند. او گفت: «بله، برخی شکاف‌ها باید پر شوند. اما در همان حال، انفجاری از فرصت‌ها وجود دارد.»

سانتیاگو رامون ای کاجال، که یکی از پدران بنیان‌گذار علوم اعصاب مدرن در نظر گرفته می‌شود، در دهه ۱۹۱۰ مشهور نوشت که در مغز بزرگسالان پستانداران، «همه چیز ممکن است بمیرد، هیچ چیز قابل بازسازی نیست». برای بسیاری از سال‌ها، این یک عقیده مرکزی در این حوزه بود. اولین کسی که آن را به چالش کشید، جوزف آلتمن، متخصص علوم اعصاب بود که سپس در مؤسسه فناوری ماساچوست (MIT) در کمبریج فعالیت می‌کرد و در دهه ۱۹۶۰ نشانه‌هایی از نوروژنز بزرگسالان را در مغز موش‌ها و گربه‌ها¹ یافت.

برخی فکر می‌کنند این یافته هزینه شغل او را داشت. راستی گیج، متخصص علوم اعصاب در مؤسسه سالک برای مطالعات زیستی در لاخولا، کالیفرنیا، گفت: «واقعیت این است که او به دلیل این موضوع واقعاً در MIT استخدام دائمی نشد. باور کردن اینکه سلول‌های جدیدی در سیستم عصبی بزرگسال متولد می‌شوند، برای مردم دشوار بود.»

اما در دهه ۱۹۸۰، نوروژنز در پرندگان بالغ² کشف شد، جایی که تصور می‌شد نقشی در یادگیری آواز دارد. شواهد در بسیاری از گونه‌های دیگر حیوانات نیز دنبال شد و ایده پذیرش گسترده‌تری یافت.

یک روش معمول برای تشخیص نورون‌های تازه تولید شده در حیوانات، تزریق ماده‌ای شیمیایی به نام برومودئوکسی‌اوریدین (BrdU) است. به دلیل ساختار آن، BrdU هنگام تقسیم سلول در DNA ادغام می‌شود و پژوهشگران سپس می‌توانند با استفاده از یک مارکر که مولکول را شناسایی می‌کند، مشخص کنند کدام نورون‌ها تازه تولید شده‌اند.

در دهه ۱۹۹۰، گیج و همکارانش در حال پرسش بودند که آیا این فرآیند در انسان‌ها رخ می‌دهد یا خیر. آن‌ها به طور خاص به هیپوکامپ — ناحیه‌ای از مغز درگیر در حافظه و یادگیری — علاقه‌مند بودند زیرا نوروژنز در سایر حیوانات بالغ در آنجا مشاهده شده بود. در آن زمان، BrdU گاهی به عنوان یک ابزار تشخیصی در افراد مبتلا به سرطان برای بررسی سرعت تقسیم تومورهایشان استفاده می‌شد. پژوهشگران نظریه‌پردازی کردند که اگر مغز این افراد را بلافاصله پس از مرگشان بررسی کنند، می‌توانند بررسی کنند که آیا نوروژنز در زمانی که پس از تجویز BrdU گذشته است، رخ داده است یا خیر.

«خب، ما توانستیم آن را انجام دهیم،» گیج گفت. پژوهشگران سلول‌هایی را دیدند که BrdU را ادغام کرده بودند، به این معنی که از سلول‌های در حال تقسیم سرچشمه گرفته بودند. برخی سلول‌های غیرعصبی بودند، اما تیم برخی دیگر را به عنوان نورون شناسایی کرد. «ما می‌دانستیم این مهم است،» گیج گفت. بنابراین، گروه دانشمندانی از آزمایشگاه‌های دیگر را فراخواند تا نمونه‌ها را بررسی کنند و ببینند آیا با تفسیر تیم موافق هستند یا خیر. پژوهشگران همچنین بافت را به همکاران خود در سوئد فرستادند که نمونه‌ها را تحلیل کردند و به همان نتیجه رسیدند. یافته‌ها، مبتنی بر بافت مغزی پنج نفر، در سال ۱۹۹۸ در Nature Medicine منتشر شد³. همراه با مقاله، یک سرمقاله سبک‌سرانه⁴ منتشر شد که اعلام کرد دیگر دلیلی برای بی‌خوابی کشیدن به خاطر فکر «از دست دادن اجتناب‌ناپذیر و تدریجی سهمیه ۱۰۰ میلیاردی ارزشمند و از پیش تعیین شده نورون‌های ما» وجود ندارد.

به نظر می‌رسید پرونده بسته شده است. بیست سال بعد، یک مقاله⁵ این حوزه را به آشوب کشید.

یکی از نویسندگان آن مقاله جنجالی، شان سورلس بود، متخصص علوم اعصاب که اکنون در دانشگاه پیتسبورگ در پنسیلوانیا فعالیت می‌کند. در دهه ۲۰۱۰، به عنوان یک پسادکتری در آزمایشگاه آلوارز-بویا، او آمیگدال را مطالعه می‌کرد، ناحیه‌ای از مغز درگیر در پردازش احساسات. چون نوروژنز در هیپوکامپ توسط گیج و سایر گروه‌ها ثابت شده بود، پروژه سورلس کاوش در آمیگدال برای نشانه‌های پروتئین‌هایی بود که نشان‌دهنده تقسیم سلولی و نورون‌های نابالغ هستند، تا بررسی کند آیا این دو مرحله از نوروژنز می‌تواند در طول زندگی در آن ناحیه نیز یافت شود یا خیر.

وقتی یک تکنسین آزمایشگاه در حال برش نمونه‌ای از بافت مغز انسان بود، سورلس از او خواست که برش‌هایی از هیپوکامپ نیز بردارد. به این ترتیب، بافت می‌توانست به عنوان کنترل مثبت استفاده شود؛ با توجه به یافته‌های سایر گروه‌ها، سورلس فکر می‌کرد که قطعاً نورون‌های تازه تولید شده در آنجا یافت خواهند شد.

او گیج شد وقتی هیچ‌کدام ظاهر نشدند. تمرکز پروژه سورلس به بررسی دلیل این امر تغییر کرد. او با متخصص علوم اعصاب دیگری در گروهش، مرسدس پاردس، که اکنون آزمایشگاه خودش را در دانشگاه کالیفرنیا، سان‌فرانسیسکو دارد، و با پژوهشگران در آزمایشگاه‌هایی در اسپانیا و چین همکاری کرد. در مجموع، آن‌ها ۵۹ نمونه مغزی از افراد با سنین مختلف را تحلیل کردند و چندین روش برای تشخیص نورون‌های جدید را آزمایش کردند. یافته‌های آن‌ها نشان داد که تعداد نورون‌های جوان در هیپوکامپ در سال اول زندگی فرد به شدت کاهش می‌یابد، به تعداد بسیار کمی در اواخر کودکی می‌رسد و تقریباً هیچ‌کدام در نمونه‌های افراد بالای ۱۳ سال دیده نمی‌شود. آلوارز-بویا گفت: «ما این را به صورت مستقل در سه آزمایشگاه مختلف انجام دادیم، زیرا واقعاً می‌خواستم قانع شوم.»

تمام این بررسی‌ها و بازبررسی‌ها زمان‌بر بود. سورلس گفت: «شما شروع به درک می‌کنید که فقط شما نیستید، فقط آنتی‌بادی‌ها نیستند، فقط پروتکل شما نیست، فقط آن نمونه نیست. این سال‌ها و سال‌ها همکاری ما را می‌طلبد تا تصمیم بگیریم که آنقدر واضح بوده که ما نیاز داریم چیزی بگوییم.»

وقتی نتایج سرانجام در سال ۲۰۱۸ در Nature منتشر شد، واکنش‌های فوری آغاز شد و برخی دانشمندان گفتند شواهد برای حمایت از نتیجه‌گیری پژوهشگران به اندازه کافی قوی نیست.

کمپرمان فکر می‌کند جنجال ایجاد شده توسط مقاله، انرژی زیادی را از این حوزه تخلیه کرد. او گفت: «این واقعاً یک عقب‌گرد بود، شغل‌ها را کشت و ما می‌دانیم که افراد در این حوزه پس از آن برای دریافت گرنت‌ها مشکل داشتند.» در سال‌های بین مقالات ۱۹۹۸ و ۲۰۱۸، کارهای تأثیرگذار دیگری وجود نوروژنز بزرگسالان انسان را پشتیبانی کرده بودند و مقاله سورلس و همکارانش یک استثنا بود. «برای ما روشن نبود که چرا همه روی یک یافته منفی پریده بودند.»

این طوفان باعث شد پژوهشگران بررسی کنند چرا برخی دانشمندان این نورون‌های جوان را می‌دیدند و برخی دیگر نمی‌دیدند. سال بعد، ماریا لورنس-مارتین، متخصص علوم اعصاب در دانشگاه خودمختار مادرید، استدلال کرد که تفاوت در یافته‌ها ممکن است به نحوه نگهداری و پردازش بافت مغز انسان مربوط باشد. با استفاده از روش‌های نگهداری خودش و برخی از همان مارکرهایی که سورلس و همکارانش استفاده کرده بودند، تیم او نوروژنز «فراوان» را در افراد سالم بین ۴۳ تا ۸۷ سال پیدا کرد⁶. آلوارز-بویا گفت که او تکنیک او را امتحان کرد، اما نتیجه‌گیری‌اش را تغییر نداد. او گفت اگرچه برخی سلول‌ها مارکرهای نورون‌های نابالغ را نشان می‌دهند، شکل یک نورون جوان را ندارند و شواهد خوبی وجود ندارد که آن‌ها در بزرگسالی تولید شده باشند، بلکه سلول‌هایی هستند که از دوران نوزادی بالغ نشده‌اند.

جدیدترین مطالعات در این حوزه، نوروژنز بزرگسالان را با استفاده از تکنیک‌های بیان ژن شناسایی می‌کنند. ایده این است که اگر دانشمندان بدانند کدام ژن‌ها در سلول‌ها در مراحل مختلف توسعه نورونی — از سلول‌های بنیادی عصبی تا سلول‌های پیشساز میانی و نوروبلاست‌ها (پیشسازان نورون)، تا نورون‌های نابالغ — بیان می‌شوند، می‌توانند آن‌ها را در سلول‌های مغز بزرگسالان انسان با استفاده از توالی‌یابی RNA تک‌هسته‌ای جستجو کنند. اکثر مطالعات از نمونه‌های پس از مرگ استفاده می‌کنند؛ اگر آن‌ها سلول‌هایی با این امضاهای ژنتیکی پیدا کنند، پیشنهاد می‌کند که نوروژنز در زمان مرگ در جریان بوده است.

وقتی این تکنیک برای اولین بار استفاده شد، ابتدا به نظر می‌رسید که نوروژنز بزرگسالان در انسان وجود ندارد. تحقیقاتی به رهبری دانشمندان دانشگاه ییل در نیو هاون، کانتیکت، از امضاهای بیان ژن شناسایی شده در نورون‌های تازه تولید شده موش استفاده کردند و همان امضاها را در بافت مغز چندین گونه جستجو کردند. اگرچه آن‌ها سلول‌هایی با این امضاها را در خوک‌ها و میمون‌ها پیدا کردند، اما در انسان‌ها موفق به یافتن آن‌ها نشدند⁷.

سونگ گفت مشکل این بود که گونه‌های مختلف به نظر می‌رسد از ژن‌های متمایز برای کنترل فرآیند نوروژنز استفاده می‌کنند. برای حل این مسئله، او و تیمش از داده‌های نوروژنز نوزادان انسانی به عنوان مرجع استفاده کردند. آزمایشگاه او همچنین رویکردی را پیشگامی کرد که شامل مدل هوش مصنوعی برای شناسایی امضای مولکولی نورون‌های جوان در نوزادان و جستجوی آن‌ها در بزرگسالان بود. با آن روش، تیم قادر به یافتن سلول‌هایی با ویژگی‌های نورون‌های نابالغ در افراد با سنین مختلف شد⁸.

اما منتقدان استدلال کردند که نمی‌توانند مطمئن باشند آیا نورون‌های نابالغ واقعاً در مغز بزرگسال تولید شده‌اند، یا اگر آن‌ها برای دهه‌ها در حالت نابالغ وجود داشته‌اند. سونگ گفت: «این احتمال وجود داشت که این سلول‌های نابالغ بلافاصله پس از تولد، یا حتی قبل از تولد تولید شده باشند و فقط برای مدت طولانی نابالغ باقی مانده باشند.»

سال گذشته، مقاله‌ای در Science به این شکاف پرداخت. با استفاده از تکنیک مشابهی شامل توالی‌یابی تک‌هسته‌ای و یادگیری ماشین، یوناس فریزن، پژوهشگر سلول‌های بنیادی در مؤسسه کارولینسکا در استکهلم و تیمش، سلول‌های در حال تقسیم — پیشسازان عصبی — را در مغز بزرگسالان انسان یافتند⁹. سونگ گفت: «این یک قدم جلوتر است.» اکنون روشن است که «در مغز بزرگسال انسان، سلول‌هایی وجود دارند که می‌توانند تقسیم شوند و پتانسیل تولید نورون را دارند».