شرکت‌های دارویی در حال سرمایه‌گذاری میلیاردها دلار در تخریب‌کننده‌های پروتئین هستند، کلاس جدیدی از داروها که برای هدف قرار دادن پروتئین‌های عامل بیماری طراحی شده‌اند.
این داروها با استفاده از سیستم بازیافت سلول کار می‌کنند تا پروتئین‌های صاف و لغزنده‌ای را که داروهای سنتی به سختی می‌توانند به آن‌ها متصل شوند، از بین ببرند.
در حالی که سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) تعدادی محدود از این داروها را تایید کرده است، دانشمندان همچنان در تلاش هستند تا اطمینان حاصل کنند که این داروها تصادفاً پروتئین‌های سالم را از بین نمی‌برند.
پس از اینکه درمان‌های سرطان لیزا مور اثر خود را از دست دادند، این زن ۶۴ ساله در یک مطالعه شرکت کرد تا نوع جدیدی از دارو را امتحان کند؛ دارویی که به گونه‌ای برنامه‌ریزی شده است که به روشی نوین به بیماری در سلول‌ها حمله کند.
ده ماه بعد، او وارد فاز خاموشی (remission) شد.
«با توجه به اینکه من در آن زمان بیش از سه سال تحت پروتکل دیگر بوده‌ام و هرگز به این نقطه نرسیده بودم، این موضوع بسیار شگفت‌انگیز بود»، گفت مور، صاحب کسب‌وکار کوچک در ویلی، ماساچوست.
مور تنها یک مورد است. نوع دارویی که او در یک آزمایش مرحله پایانی تست کرد هنوز اثربخشی گسترده خود را در جمعیت‌های بزرگ بیمار ثابت نکرده است، اما شرکت‌هایی مانند بریستول مایرز اسکویب، فایزر و روچ میلیاردها دلار در آن‌ها سرازیر می‌کنند، با امید یافتن ابزاری جدید برای حمله به بیماری‌هایی از سرطان تا پارکینسون.
کلاس جدیدی از داروها—که به عنوان «تخریب‌کننده‌های پروتئین» شناخته می‌شوند—در حمله به نوع خاصی از پروتئین‌های دشوار-هدف در سلول‌های بیمار، امیدبخش به نظر می‌رسند. اکثر داروهای موجود در بازار امروز با اتصال به سطح زبر یک پروتئین و مسدود کردن آن از ایجاد بیماری کار می‌کنند. اما برخی پروتئین‌ها آنقدر صاف هستند که اتصال به آن‌ها دشوار است. این پروتئین‌های فرار و صاف در ۸۵ درصد از عوامل بیماری‌زا نقش دارند که پژوهشگران تاکنون نتوانسته‌اند به آن‌ها حمله کنند.
سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) قبلاً تعدادی محدود از این داروها را برای سرطان‌هایی با جمعیت‌های کوچک بیمار یا با گزینه‌های درمانی دیگر. تایید کرده است.
هنوز ناشناخته‌های زیادی وجود دارد. دانشمندان همچنان در حال کشف این هستند که تخریب‌کننده‌های پروتئین کجا بیشترین سود را دارند و مطمئن می‌شوند که این داروهای جدید تصادفاً پروتئین‌های سالم را نکشند.
«ما داریم با ماشین‌آلات بازیافت سلول که در تمام سلول‌های سالم ما مهم هستند، مداخله می‌کنیم»، گفت دکتر جولی گرالو، مدیر ارشد پزشکی انجمن انکولوژی بالینی آمریکا. «ممکن است اثرات خارج از هدف (off-target effects) وجود داشته باشد که تصادفاً پروتئین‌های سالم را جذب و از بین ببرند. ما فقط باید مراقب این موضوع باشیم.»
تقریباً تمام شرکت‌های دارویی بزرگ در حال توسعه تخریب‌کننده‌های پروتئین هستند، از طریق تحقیقات خودشان یا قراردادهای مجوزدهی. طبق گزارش سرویس هوش زیست‌دارویی Sleuth، حدود ۲۰۰ تخریب‌کننده پروتئین در سراسر جهان در حال مطالعه هستند، با بیش از ۵ میلیارد دلار معامله برای این داروها از سال ۲۰۲۱ تا ۲۰۲۶.
برخی شرکت‌ها در حال تست این موضوع هستند که آیا تخریب‌کننده‌ها می‌توانند بهتر بیماری‌هایی را که جهش یافته‌اند یا نسبت به درمان‌های خط اول مقاومت پیدا کرده‌اند، هدف قرار دهند. دیگران در حال تست این هستند که آیا تخریب‌کننده‌ها در اولین دور حمله به بیماری موثرتر عمل می‌کنند.
اولین تخریب‌کننده‌ای که به بازار رسید، ویپانو (Veppanu) است، یک داروی سرطان پستان توسعه یافته توسط فایزر و آرویناس. این درمان، که در ماه مه تایید شد، در بیمارانی با جهش ژنتیکی خاصی به نام ESR1 که درمان هورمونی شکست خورده است، کار می‌کند؛ گروهی که نماینده حدود ۱٪ از تمام بیماران جدید تشخیص داده شده سرطان پستان در سراسر جهان هستند.
این دارو در جمعیت گسترده‌تری از بیماران سرطان پستان که تومورهای آن‌ها به طور صریح توسط جهش ESR1 هدایت نمی‌شد، به همان اندازه موثر نبود؛ شکستی که منجر به فروش ۵۳ درصدی سهام آرویناس شد. آرویناس و فایزر در نهایت دارو را به شرکت رigel Pharmaceuticals برای ۷۰ میلیون دلار واگذار کردند.
علی‌رغم داده‌های ناامیدکننده، این تاییدیه به شرکت‌ها اعتماد بیشتری داده است تا به اهداف جاه‌طلبانه‌تر در فضاهای سرطان، خودایمنی و نورودژنراتیو (تحلیل عصبی) حمله کنند.
«تاییدیه FDA نحوه نگاه صنعت به آنچه بالقوه قابل دارو شدن است را تغییر خواهد داد»، گفت کریگ کرو، دانشمند ییل و بنیان‌گذار آرویناس.
دو نوع پیشرفته‌تر تخریب‌کننده‌های پروتئین به نام‌های پروتاک (Protacs)، یا کایمرهای هدف‌گیری پروتئولیز، و چسب مولکولی شناخته می‌شوند. آن‌ها کمی متفاوت عمل می‌کنند، اما هر دو سیستم بازیافت سلول را برای از بین بردن پروتئین‌هایی که معمولاً مسیر بیماری را هدایت می‌کنند، به خدمت می‌گیرند.
در سال ۱۹۹۸، کرو و ریموند دیشیز، استاد مؤسسه فناوری کالیفرنیا، فناوری زیربنایی پروتاک‌ها را کشف کردند. آن‌ها ثابت کردند که می‌توان یک پروتئین مشکل‌ساز را با نزدیک کردن یک پروتئین صاف به آنزیمی که به دفع زباله‌های سلولی کمک می‌کند، از بین برد—بدون نیاز به اتصال به پروتئین مانند داروهای سنتی.
فرم چسب مولکولی تخریب‌کننده‌ها به صورت تصادفی کشف شد. دارو تالیدومید در دهه ۱۹۵۰ برای تهوع صبحگاهی توسعه یافت و در چندین کشور خارج از ایالات متحده استفاده شد، اما قبل از برداشتن از بازار، بدنامانه باعث هزاران نقص مادرزادی شد.
دهه‌ها بعد، دانشمندان این دارو و مشتقات آن را برای درمان ایمن سرطان و جذام دوباره استفاده کردند. با مطالعه بیشتر آن، محققان کشف کردند که این دارو یک تخریب‌کننده پروتئین است—دارو توانست یک پروتئین مشکل‌ساز را با اتصال آن به آنزیم مناسب برای حمله به بیماری، از بین ببرد.
در ماه آگوست، بریستول مایرز اسکویب برای یک درمان نسل بعدی میلوم مالتیپل به نام زن‌بکسوس (Zenbexus) که به شکل یک چسب مولکولی عمل می‌کند، تاییدیه دریافت کرد. در آزمایشات بالینی، بیماران مبتلا به میلوم مالتیپل شدید که علاوه بر دو درمان موجود، زن‌بکسوس مصرف کردند، ۴۲ ماه قبل از بدتر شدن سرطان خود زنده ماندند، در مقایسه با ۲۰ ماه برای کسانی که داروی بریستول را مصرف نکردند.
بریستول مایرز در حال درخواست تاییدیه برای یک تخریب‌کننده دیگر به نام مزیدوماید (mezigidomide) است که این بیماری را هدف قرار می‌دهد. در ماه مه، شرکت اعلام کرد که مزیدوماید در ترکیب با سایر درمان‌ها منجر به زندگی ۱۸ ماه بدون پیشرفت بیماری شد، در مقابل هشت ماه در کسانی که درمان‌های موجود را داشتند. این همان دارویی است که مور، بیمار سرطانی، مصرف می‌کرد.
چند داروی تخریب‌کننده پروتئین دیگر به آزمایشات مرحله پایانی رسیده‌اند. بیوتک کالیفرنیایی Nurix Therapeutics، همراه با شریک دارویی روچ، و BeOne Medicines مستقر در سوئیس، هر کدام در حال توسعه تخریب‌کننده‌هایی برای حذف پروتئین BTK هستند که سرطان‌های خون رایج را هدایت می‌کند. آن‌ها این داروها را در برابر رژیم پزشکی معمول برای بیماران مبتلا به لوکمیا و لنفوما تست می‌کنند. نتایج BeOne در سال ۲۰۲۸ و نتایج Nurix در سال ۲۰۲۹ انتظار می‌رود.
این آزمایشات باید به تعیین مزایای این داروها در مقایسه با درمان‌های موجود کمک کنند.
شرکت‌ها همچنین پتانسیل تخریب‌کننده‌ها را خارج از سرطان بررسی می‌کنند. آرویناس در حال پیگیری دو کاندیدا برای بیماری پارکینسون و آتروفی عضلانی اسپینال و بلبار، یک اختلال نادر که منجر به ضعف و تحلیل تدریجی عضلات می‌شود، است. Kymera Therapeutics در حال مطالعه تخریب‌کننده‌ها در اختلالات خودایمنی مانند آسم و درماتیت آتوپیک است.