جایزه نوبل فیزیولوژی یا پزشکی سال ۲۰۲۶ به کارل دایسرورت، پیتر هیگمان و جورج ناگل برای کارشان در توسعه اپتوژنتیک – تکنیکی که به پژوهشگران اجازه می‌دهد فعالیت نورون‌ها را با نور کنترل کنند – اهدا شد.
پادکست «کانورسیشن ویکلی» با کارل دایسرورت، عصب‌شناس دانشگاه استنفورد، درباره مسیر توسعه اپتوژنتیک و پتانسیل آن در درمان طیف وسیعی از اختلالات نوروپسیاتری گفتگو کرد. آنچه در ادامه می‌آید، متن ویرایش‌شده این پادکست است.
ما را به اوایل دهه ۱۹۹۰ برگردانید. شما در حال آموزش برای پزشک شدن هستید و شروع به چرخش کاری با بیماران روان‌پزشکی می‌کنید. این موضوع چه سؤالاتی درباره مغز برای شما ایجاد کرد؟
هم عصب‌شناسی پایه (افرادی که می‌پرسند مغز چگونه کار می‌کند) و هم عصب‌شناسی بالینی (پزشکانی که سعی دارند به افراد مبتلا به اختلالات مغزی کمک کنند) با مسئله بسیار مشابهی روبرو بوده‌اند: مغز بسیار مرموز و مطالعه آن دشوار است.
میلیاردها سلول شکننده، شفاف و بسیار سریع‌العکس‌العمل وجود دارد که در داخل جمجمه پنهان شده‌اند و کارهای بسیار پیچیده‌ای انجام می‌دهند. ما مدل خوبی برای نحوه عملکرد مغز نداریم، برخلاف قلب که بدیهی است یک پمپ باشد. ما واقعاً نمی‌دانیم مغز چه کاری می‌خواهد انجام دهد.
بسیاری از درمان‌های نوروپسیاتریک به اندازه کافی مؤثر نیستند و توسعه ایده‌های جدید دشوار بوده است. درمان‌هایی که داشتیم بر اساس درک جامعی از سلول‌های درگیر نبودند. سلول‌ها واقعاً چه کاری انجام می‌دهند؟ آن‌ها چه چیزی را هدف گرفته‌اند؟ این مشکلی بود که مانع پیشرفت درمان می‌شد.
وقتی در اوایل دهه ۲۰۰۰ در دوره تخصصی روان‌پزشکی بودم و همچنین در اواخر دهه ۱۹۹۰ دانشجوی پزشکی بودم، از وسعت این چالش بسیار تحت تأثیر قرار گرفتم.
شما بعداً دکترای خود را در عصب‌شناسی گرفتید و سپس آزمایشگاهی در استنفورد راه‌اندازی کردید تا بفهمید چگونه می‌توان سلول‌های خاصی را در مغز کنترل کرد. اولین آزمایش‌هایی که انجام دادید چه بودند؟
من پیشینه‌ای در زیست‌شناسی مولکولی دارم و می‌دانستم چگونه با ژن‌ها کار کنم. بنابراین انگیزه داشتم ببینم آیا می‌توانیم از ژنتیک برای ساخت یک درمان یا مداخله استفاده کنیم که روی یک نوع سلول هدف‌گذاری شود.
هر سلول دارای ژن‌هایی است که به آن می‌گویند چه کاری انجام دهد. سلول‌های مختلف در مغز، همانند سایر بخش‌های بدن، می‌توانند از نظر ژنتیکی هدف قرار گیرند زیرا سلول‌های مختلف وظایف متفاوتی دارند. یک سلول که نورون دوپامین است، تمام ماشین‌آلات لازم برای تولید هورمون دوپامین را دارد. این سلول از ژن‌های متفاوتی نسبت به سلولی که هورمون سروتونین تولید می‌کند استفاده می‌کند، بنابراین می‌توان آن‌ها را از هم متمایز کرد.
بنابراین فکر کردم شاید بتوانم راهی برای کنترل فقط سلول‌های دوپامین یا فقط سلول‌های سروتونین با وارد کردن یک ژن خاص به آن‌ها پیدا کنم. اما نمی‌دانستم کدام روش خوب جواب می‌دهد، پس تلاش کردم انواع مختلفی از ژن‌ها را در نورون‌ها وارد کنم.
برخی از ژن‌هایی که امتحان کردم کاملاً معمولی بودند؛ ژن‌هایی از پستانداران که فکر می‌کردم ممکن است بر فعالیت نورون‌ها تأثیر بگذارند. اما یکی از آن‌ها ژنی از یک جلبک تک‌سلولی بود – میکروبی که نور را به انرژی تبدیل می‌کند. این ژن کد پروتئینی فعال‌شونده با نور به نام کانال‌رودوپسین-۲ را داشت که پیتر هیگمان و جورج ناگل چند سال قبل آن را شناسایی کرده بودند.
و من فکر کردم ارزش امتحان کردن را دارد. احتمال موفقیت آن کمتر از همه بود، اما چرا امتحانش نکنیم؟
و شگفت‌انگیز اینکه، همین ژن بود که کار کرد. ژن‌های کم‌ریسک‌تر جواب ندادند و این ژن از یک میکروب تک‌سلولی واقعاً عمل کرد.
مسیری که طی کردید را برای ما شرح دهید. شما ژن را در سلول‌های موش وارد کردید، درست است؟
من آماده‌سازی‌ای از نورون‌های کشت‌شده جوندگان در ظرف داشتم – اساساً یک صفحه ۲۴ حفره‌ای که به من اجازه می‌داد شرایط مختلف را همزمان در حفره‌های مختلف این صفحه بررسی کنم. این امکان به من داد تا ژن‌های معمولی پستانداران و این ژن از جلبک را کنار هم تست کنم.
بنابراین اولین مرحله ورود ژن‌ها به سلول‌ها بود. سپس برخی از صفحات سلول‌ها را در معرض نور قرار دادم، در حالی که برخی دیگر را نه. من از یک آزمون برای دیدن اینکه کدام سلول‌ها فعال شده‌اند استفاده کردم.
وقتی سلول‌ها را در صفحه اسکرینینگ بررسی کردم، متوجه شدم آن‌هایی که ژن جلبک را داشتند و نور دریافت کرده بودند، این نشانگر فعال‌سازی را نشان می‌دادند، در حالی که سیگنال در سایرین بسیار پایین‌تر بود. این لحظه واقعاً هیجان‌انگیز بود زیرا نشان داد که این ژن از یک موجود تک‌سلولی فتوسنتزکننده – تقریباً دورترین نقطه ممکن از نظر تکاملی از پستانداران – به زیبایی در نورون‌های شکننده پستانداران کار می‌کند.
این لحظه‌ای پر از فشار و پیچیدگی بود، اما همچنین سرشار از شادی.
گوش دادن به کارل دایسرورت در پادکست «کانورسیشن ویکلی».
شما بعداً نام روش خود را اپتوژنتیک گذاشتید – توانایی کنترل اعصاب خاص با استفاده از نور در مغز – و به زودی شروع به استفاده از آن برای کنترل موش‌های زنده به روش‌های مختلف کردید. آن سال‌های اولیه کار با حیوانات زنده چگونه بود؟
اولین آزمایش در سال ۲۰۰۴ انجام شد، اما ما تا سال ۲۰۰۷ نتوانستیم نشان دهیم که این روش می‌تواند رفتار پستانداران آزاد را کنترل کند. بنابراین تقریباً سه سال طول کشید. اما آن لحظه اول در سال ۲۰۰۷ بسیار روحیه‌بخش بود زیرا نشان داد که ما بخش بزرگی از راه را برای موفقیت طی کرده‌ایم.
این آزمایشی بود که بسیار قابل مشاهده و آسان برای درک بود. نیمکره راست مغز سمت چپ بدن و توجه به سمت چپ جهان را کنترل می‌کند. ما یک فیبر نوری را در بخش راست قشر حرکتی موش – بخشی که حرکت را کنترل می‌کند – قرار دادیم و وقتی کلید را روشن کردیم، موش فوراً شروع به چرخیدن به سمت چپ کرد.
و به محض اینکه نور لیزر را خاموش کردیم، متوقف شد و فقط به ما نگاه کرد، انگار هیچ اتفاقی نیفتاده بود.
آن تجربه، همراه با اولین آزمایش – لحظاتی متعالی بودند.
در لحظه‌ای که توانستید نورون‌های خاصی را روشن و خاموش کنید، چه چیزی در درک شما از مغز تغییر کرد؟
ما در آن لحظه فهمیدیم که این تکنیک احتمالاً به ما کمک خواهد کرد تا مغز را بهتر درک کنیم. و سپس بلافاصله شروع به اعمال آن روی انواع مختلف سلول‌ها کردیم که در آن‌ها مسائل مرموز بود – جایی که کسی نمی‌دانست یا نمی‌توانست ثابت کند دقیقاً یک نوع سلول یا دیگری در ادراک، شناخت و عمل چه کاری انجام می‌دهد.
ما توانستیم سلول‌هایی را پیدا کنیم که در گرسنگی و تشنگی – غرایز بقای اولیه – دخیل هستند. ما توانستیم سلول‌ها و مسیرهای کنترل‌کننده پرخاشگری و حالت تدافعی، والدگری، نحوه آمدن و رفتن همزمان اجزای مختلف اضطراب، حافظه و انگیزه را شناسایی کنیم.
کاربرد عمومی این روش در سال‌های بعد آشکار شد.
پژوهشگران اکنون از اپتوژنتیک در تلاش‌هایی برای بازگرداندن بینایی در افراد مبتلا به نقص بینایی استفاده می‌کنند. این چگونه کار می‌کند؟
در سال ۲۰۱۰، دو نفر از همکاران من در اروپا علاقه‌مند بودند که یکی از این پروتئین‌های فعال‌شونده با نور را به نمونه‌های چشم انسان تحویل دهند – به طور مشخص شبکیه چشم – که بسیار خوب عمل کرد.
بنابراین آن‌ها مطالعات دقیقی روی میمون‌ها و انسان‌ها انجام دادند. و در سال ۲۰۲۱، تنها پنج سال پیش، مقاله‌ای منتشر کردند که نشان می‌داد آن‌ها می‌توانند حساسیت به نور را دوباره اعطا کنند به شبکیه فردی که کاملاً نابینا از یک بیماری تخریب‌کننده عصبی به نام رتینیت پیگمنتوزا بود.
این چیزی است که ما آن را اپتوژنتیک مستقیم می‌نامیم. کمی پیچیده است زیرا باید ژن و نور را به فرد تحویل دهید.
و اگر به بیماران روان‌پزشکی خود برگردیم، که هنوز امروز در کلینیک آن‌ها را می‌بینید، امید دارید اپتوژنتیک چگونه بتواند به آن‌ها کمک کند؟
یک مسیر بسیار ساده‌تر و با تأثیر گسترده‌تر وجود دارد که ما آن را اپتوژنتیک غیرمستقیم می‌نامیم، که از دانش حاصل از مطالعه اینکه کدام سلول‌ها در یک علامت مهم هستند استفاده می‌کند و سپس داروهایی طراحی می‌کند که آن سلول‌ها را هدف قرار می‌دهند. این چیزی است که نوروپسیاتری برای مدت طولانی واقعاً فاقد آن بوده است.
اپتوژنتیک غیرمستقیم پیشرفت قوی‌ای برای اوتیسم و اسکیزوفرنی ایجاد کرده است. آزمایش‌هایی در مراحل نهایی برای این اختلالات در حال انجام هستند.
تخصص بالینی خاص من اوتیسم است و من سختی‌هایی که با تحریک‌پذیری و اضطراب در این بیماران همراه است را می‌بینم. و می‌توانم ببینم که اپتوژنتیک منجر به داروهای جدیدی می‌شود که کمک خواهند کرد.