یک سیستم دفاعی غیرعادی باکتریایی از DNA برای روشن کردن تولید سم استفاده می‌کند و راهی جدید برای ساخت ابزارهای مولکولی کنترل ژن پیشنهاد می‌دهد.
nb
یک باکتری آلوده می‌تواند با تخریب خود پیش از فرصت تکثیر ویروس داخلی، از همسایگان خود محافظت کند. سیستم‌های ایمنی باکتریایی به نام رترون، هنگام شناسایی گونه‌های خاصی از فاژها (ویروس‌هایی که باکتری‌ها را آلوده می‌کنند)، این فداکاری را آغاز می‌کنند.
دهه‌ها تحقیق توضیحی آشنا برای چگونگی عملکرد این فرآیند ارائه کرده است. یک سم آماده در داخل سلول قرار دارد و توسط مولکول‌های کوچک DNA تک‌رشته‌ای مهار شده است. فاژ مهاجم آن DNA را مختل می‌کند، سم را آزاد می‌سازد تا سلول را بکشد و از گسترش عفونت در کلونی جلوگیری کند.
اکنون پژوهشگران موسسه گلادستون کلاسی از رترون‌ها را کشف کرده‌اند که رابطه بین DNA و سم را معکوس می‌کند. در رترون‌های نوع VI، DNA تولید سم را روشن می‌کند نه اینکه سم موجود را مهار کند. این مطالعه که در مجله Molecular Cell منتشر شده، حاصل تیم ست شیپمن، محقق ارشد گلادستون و دارای دکترای تخصصی، به عنوان نویسنده ارشد است.
«ما معمولاً رترون‌ها را در سلول‌های غیرآلوده با جستجوی این DNA تک‌رشته‌ای شناسایی می‌کنیم»، می‌گوید کارن جانگ، دانشجوی دکتری در آزمایشگاه شیپمن و نویسنده اصلی مطالعه. «اما رترون‌های نوع VI توجه ما را جلب کردند زیرا به نظر می‌رسید این امضا را ندارند. بسیار عجیب بود و ما فکر کردیم شاید خراب باشند.»
آزمایش‌ها روی باکتری‌های حاوی رترون‌های نوع VI نشان داد که سیستم‌های دفاعی همچنان علیه فاژها عمل می‌کنند و محققان را با چالش توضیح نحوه عملکرد سیستمی بدون سیگنال DNA مورد انتظار مواجه ساخت.
«این موضوع آغازگر یک سفر طولانیمولکولی شد»، می‌گوید شیپمن. «هر بار که آزمایش‌های معمول برای مطالعه رترون‌ها را انجام می‌دادیم، شکست می‌خوردند، بنابراین مجبور بودیم دائماً روش‌های جدیدی برای فهمیدن نحوه عملکرد این رترون‌ها پیدا کنیم.»
DNA که آزمایش‌های استاندارد از دست دادند
یکی از پیشرفت‌های اولیه از روش Spacer-seq حاصل شد، ابزاری که قبلاً در آزمایشگاه شیپمن توسعه یافته بود. این روش از اجزای مولکولی CRISPR-Cas، یک سیستم ایمنی دیگر باکتریایی، برای ایجاد رکوردی از فعالیت ژنی در داخل سلول استفاده می‌کند. پس از آنکه روش‌های استاندارد بارها در تشخیص DNA ساخته شده توسط رترون‌های نوع VI در سلول‌های غیرآلوده شکست خوردند، تیم به این رویکرد جایگزین روی آورد.
«ما تقریباً امید به تولید هرگونه DNA را از دست داده بودیم که این روش سرانجام سطح بسیار پایینی از تولید را در سلول‌های غیرآلوده آشکار کرد»، می‌گوید جانگ.
آن ردپا دلیل ادامه تحقیقات را فراهم کرد. آزمایش‌های بیشتر نشان داد که رترون‌های نوع VI نیز در سلول‌های غیرآلوده سطوح قابل توجهی از سم تولید نمی‌کنند. ورود فاژ باعث افزایش تولید DNA تک‌رشته‌ای به سطوح مورد نیاز برای دفاع شد. همانطور که DNA تجمع یافت، با یک مولکول RNA که تولید سم را مسدود کرده بود، تعامل کرد. این تعامل مانع را برداشت و اجازه داد تولید سم افزایش یابد.
سم به نظر می‌رسد یک پروتئین کوچک است که خود را در غشای اطراف سلول باکتریایی جاسازی می‌کند. با بی‌ثبات کردن آن غشا، سلول آلوده را می‌کشد.
«این تقریباً نسخه آینه‌ای نحوه نگاه سنتی ما به رترون‌هاست، زیرا DNA تولید سم را روشن می‌کند به جای مهار سمی که از قبل تولید شده»، می‌گوید جانگ. «بررسی اینکه چگونه تکامل باکتریایی منجر به چنین سیستم مولکولی پیچیده‌ای شده است، جذاب خواهد بود—آیا رترون‌های نوع VI قدیمی‌تر یا جدیدتر از سایر رترون‌ها هستند، یا پله‌ای بین انواع مختلف محسوب می‌شوند؟»
دفاع‌های باکتریایی الهام‌بخش ابزارهای کنترل ژن
رترون‌ها همچنین می‌توانند به طور کارآمد DNA تک‌رشته‌ای را اصلاح و تحویل دهند، قابلیت‌هایی که توجه پژوهشگران توسعه‌دهنده ابزارهای ویرایش DNA را جلب کرده است. شیپمن و تیم او در تلاشند از این توانایی‌ها برای بازنویسی جهش‌های بیماری‌زا در سلول‌های انسانی با دقت بی‌سابقه استفاده کنند. فهم مکانیزم رترون‌های مختلف طرح‌های مولکولی را فراهم می‌کند که می‌توانند برای آن کار تطبیق داده شوند.
«این تاکنون عجیب‌ترین سیستم رترونی است که ما یا هر کس دیگری با آن مواجه شده‌ایم»، می‌گوید شیپمن. «این رترون‌ها با پیچیدگی در حد ماشین‌های روب گلدبرگ عمل می‌کنند و از مکانیزم‌های مولکولی استفاده می‌کنند که هرگز به ذهن ما خطور نمی‌کرد، اما در فناوری‌های آینده از آن‌ها استفاده خواهیم کرد.»
مکانیزم نوع VI اکنون الهام‌بخش کارهایی در آزمایشگاه شیپمن روی حسگرها و کلیدهای مصنوعی است که می‌توانند فعالیت ژنی را کنترل کنند.
«این سیستم نمایانگر راهی منحصر به فرد برای احتمال ساخت یک حسگر و کلید مولکولی رمزگذاری شده در DNA و RNA است که تاکنون کسی به آن فکر نکرده است»، می‌گوید جانگ. «حسگرها و کلیدهای مصنوعی کاربردهای بسیاری دارند، هم در درمان بیماری و هم در طراحی آزمایش‌هایی برای درک بهتر عملکرد برخی بیماری‌ها.»
سموم کوچک و بسیار قوی ممکن است کاربردهای پزشکی نیز داشته باشند. دانشمندان در حال کار بر روی روش‌هایی هستند تا آن‌ها را در درمان‌های ضدمیکروبی جدید ادغام کنند که می‌توانند باکتری‌های عامل بیماری‌های انسانی را هدف گرفته و بکشند.
«این مطالعه نشان می‌دهد چرا برای آزمایشگاهی توسعه فناوری مولکولی مانند ما، مهم است که همچنان برای الهام گرفتن به طبیعت نگاه کنیم»، می‌گوید شیپمن. «می‌توانیم از آنچه تکامل به ما داده است به عنوان نقاط شروع برای ساخت ماشین‌های پیچیده‌ای استفاده کنیم که حتی تصورشان بسیار دشوار بوده است.»
مرجع: «Reverse transcribed ssDNA derepresses translation of a retron antiviral protein» توسط Karen Zhang, Matías Rojas-Montero, Darshini Poola, Josepha M. Klas, Arturo Carabias, Dennis J. Zhang, Mario R. Mestre, Ruiliang Zhao, Ana Dávila-Hidalgo, Lieza Chan, Kliment A. Verba, Guillermo Montoya, Rafael Pinilla-Redondo, Alejandro González-Delgado and Seth L. Shipman, 13 October 2026, Molecular Cell.
DOI: 10.1016/j.molcel.2026.09.026
این کار توسط بنیاد ملی علوم، بنیاد رابرت جی. کلیبرگ جونیور و هلن سی. کلیبرگ، بنیاد گوردون و بتی مور، بنیاد لوندبک، برنامه دانشجویی فولبرایت آمریکا، خونتا ده کاستیا و لیون و صندوق اجتماعی اروپا، سازمان زیست‌شناسی مولکولی اروپا، بنیاد نوو نورديسک، شورای تحقیقات اروپا و بنیاد ویلوم حمایت شد.