به نظر می رسد زوال عقل در قرن بیست و یکم بر دوران پیری غالب شود. مطالعه ای در مجله Nature Medicine در این هفته تخمین می زند که تعداد آمریکایی هایی که هر سال به آن مبتلا می شوند از 500000 نفر در سال 2020 به 1 میلیون نفر در سال 2060 افزایش خواهد یافت. و اگرچه داروهایی که تا حدودی بر بیماری آلزایمر، شایع ترین نوع زوال عقل، تأثیر می گذارند، اخیراً در آمریکا و بریتانیا مورد ارزیابی قرار گرفته اند، اما همه متقاعد نشده اند.
به عنوان مثال، نهاد نظارتی داروهای اتحادیه اروپا، تابستان گذشته از تأیید اولین داروی این دسته که به دستش رسید، خودداری کرد، اگرچه تا حدی این تصمیم را تغییر داده است. و در انگلستان، علی‌رغم تأیید نظارتی، سازمان خدمات بهداشت ملی هنوز آنها را ارائه نمی‌دهد. بسیاری از محققان بر این باورند که اگر این داروها زودتر، شاید حتی به صورت پیشگیرانه، تجویز شوند، ممکن است بهتر عمل کنند. آنها می گویند ساده ترین راه برای فهمیدن این موضوع، انجام آزمایش های بالینی بر روی افرادی است که شروع آلزایمر در آنها تقریباً تضمین شده است: افراد مبتلا به سندرم داون.
با افزایش امید به زندگی افراد مبتلا به سندرم داون، مشخص شده است که اکثر آنها در نهایت به آلزایمر مبتلا می شوند. مطالعات نشان می دهد که 70 تا 88 درصد تا سن 65 سالگی به این بیماری مبتلا خواهند شد. در جمعیت عمومی، این رقم قابل مقایسه 8 تا 10 درصد است. تا کنون، آزمایش‌های داروهای آلزایمر افراد مبتلا به سندرم داون را مستثنی کرده‌اند، به این معنی که پزشکان احساس می‌کنند نمی‌توانند به طور ایمن آنها را برای این افراد تجویز کنند. گنجاندن افراد مبتلا به سندرم داون در آزمایش‌های آینده نه تنها می‌تواند به آنها درمان ارائه دهد، بلکه ممکن است نویدبخش آینده‌ای از پیشگیری از آلزایمر برای همه باشد.
ارتباط بین این شرایط یک نقص ژنتیکی است. افراد مبتلا به سندرم داون یک نسخه اضافی از کروموزوم 21 در سلول های خود دارند. این امر یک نسخه اضافی از ژن کد کننده پروتئین پیش ساز آمیلوئید (APP)، مولکولی که در رشد و نمو نورون ها نقش دارد، را به همراه دارد. متأسفانه، APP همچنین - همانطور که از نامش پیداست - در شرایط خاصی پیش ساز یک پروتئین کوچکتر، بتا آمیلوئید، است که توده هایی به نام پلاک در مغز افراد مبتلا به آلزایمر تشکیل می دهد. نسخه اضافی ژن به این معنی است که افراد مبتلا به سندرم داون سطح بالاتری از APP و در نتیجه بتا آمیلوئید بیشتری دارند. در نتیجه، تقریباً همه افراد مبتلا به سندرم داون تا سن 40 سالگی پلاک های بتا آمیلوئید در مغز خود دارند. حدود 15 سال بعد، اکثر آنها به زوال عقل مبتلا می شوند.
آبشاری از مشکلات
اگرچه آلزایمر در افراد بدون سندرم داون به ندرت علت ژنتیکی روشنی دارد، اما ارتباط (که در دهه 1980 ظاهر شد) بین APP، بتا آمیلوئید و زوال عقل نشان دهنده یک مکانیسم اساسی است. جان هاردی، عصب شناس در حال حاضر در کالج دانشگاهی لندن، و همکار فقیدش، دیوید آلسوپ (که در آن زمان در دانشگاه کوئینز، بلفاست بود) در سال 1991، فرضیه آبشار آمیلوئید را پیشنهاد کردند. این فرضیه تجمع بتا آمیلوئید در مغز را نیروی محرکه آلزایمر در همه افراد مبتلا به آن، چه مبتلا به سندرم داون باشند یا نباشند، می دانست. تصور می شود سایر نشانه های آلزایمر، مانند کوچک شدن مغز و درهم تنیدگی پروتئین غیرطبیعی دوم به نام تاو، بعداً بروز می کنند.
فرضیه آبشار آمیلوئید همچنان تأثیرگذارترین توضیح برای نحوه پیشرفت آلزایمر است. بنابراین جستجو برای داروهایی که بتا آمیلوئید را از بین می برند، آغاز شده است. آزمایش های مکرر با شکست مواجه شده است. اما دو ماده برای انجام این کار یافت شده است. اینها آنتی بادی های مصنوعی به نام لکانماب و دونانماب هستند که به طور خاص به بتا آمیلوئید متصل می شوند و آن را برای دفع علامت گذاری می کنند. با این حال، اگرچه هر دو دارو کاهش شناختی را کند می کنند، اما این کار را چندان زیاد انجام نمی دهند. پس از 18 ماه، نمرات زوال عقل برای افرادی که لکانماب دریافت می کردند 27 درصد کمتر از افرادی که دارونما دریافت می کردند، بدتر شده بود. برای دونانماب، 35 درصد بود. در حالت ایده آل، داروها باید به طور کامل از کاهش جلوگیری کنند - یا حتی آن را معکوس کنند. با توجه به اینکه 20 درصد از افرادی که لکانماب و 24 درصد از افرادی که دونانماب دریافت می کنند، دچار تورم های مغزی کوچک (اگرچه عمدتاً بی ضرر) و خونریزی های مغزی می شوند، تردید در مورد اینکه آیا داروهای جدید ارزش آن را دارند، قابل درک است.
منتقدان فرضیه آبشار آمیلوئید بر این باورند که عملکرد ضعیف آنتی بادی ها به این دلیل است که بتا آمیلوئید هدف اشتباهی است. آنها فکر می کنند تاو، یا حتی خود APP، می تواند مهم تر باشد. سایرین که همچنان از توضیح هاردی-آلسوپ حمایت می کنند، بر این باورند که این دو دارو اگر در اوایل زندگی تجویز شوند، ممکن است بهتر عمل کنند. آنها پیشنهاد می کنند که تا زمانی که اکثر بیماران آنها را مصرف می کنند، بیماری آنقدر پیشرفت کرده است که با حذف آمیلوئید به تنهایی نمی توان آن را متوقف کرد. اگر این درست باشد، داروهای ضد آمیلوئید ممکن است برای پیشگیری مناسب تر از درمان باشند.
یک راه واضح برای آزمایش این موضوع، انجام آزمایش‌های بالینی بر روی گروهی است که آلزایمر احتمالی در آنها تقریباً قطعی است، اما قبل از شروع علائم - به عبارت دیگر، افراد مبتلا به سندرم داون. واضح است، اما رادیکال. شرکت ها از گنجاندن افراد دارای شرایط گیج کننده در آزمایش های خود محتاط هستند، زیرا می ترسند بر نتایج آنها تأثیر بگذارد. و به دست آوردن رضایت آگاهانه واقعی تلاش بیشتری را می طلبد تا خطرات برای آنها و خانواده هایشان قابل درک باشد.
این در حال تغییر است. ALADDIN، آزمایشی از دونانماب برای افراد مبتلا به سندرم داون، که توسط محققان دانشگاه کالیفرنیای جنوبی سازماندهی شده است، اواخر امسال آغاز خواهد شد. و یک آزمایش موجود، ABATE، که در حال آزمایش یک ایمونوتراپی ضد آمیلوئید متفاوت در آمریکا، بریتانیا و اسپانیا است، در حال حاضر آنها را شامل می شود. این تغییر تا حد زیادی مدیون لابی گری افراد مبتلا به سندرم داون و خانواده های آنها است.
یکی از لحظات قابل توجه سخنرانی فرانک استیونز، عضو هیئت مدیره بنیاد جهانی سندرم داون، در جلسه استماع کنگره آمریکا در سال 2017 بود که خود نیز به سندرم داون مبتلا است. در سه سال پس از این سخنرانی، که با تشویق ایستاده حضار کنگره روبرو شد، بودجه سالانه ای که توسط موسسات ملی بهداشت برای تحقیقات در مورد سندرم داون پرداخت می شد، از 35 میلیون دلار به 111 میلیون دلار افزایش یافت. تا سال 2023 این رقم به 133 میلیون دلار افزایش یافته بود. آقای استیونز می گوید این امر نگرش دانشمندان را نسبت به مطالعه این سندرم تغییر داد.
این آزمایش‌ها برای اطمینان از اینکه هر گونه خطری که با بتا آمیلوئید بالا در مغز افراد مبتلا به سندرم داون همراه است، در نظر گرفته شود، نیاز به مراقبت دارد. سال گذشته، یک مطالعه پس از مرگ بر روی بافت مغز 15 فرد مبتلا به این بیماری نشان داد که لکانماب به آمیلوئید چسبیده به دیواره رگ‌های خونی در تمام بافت‌های تجزیه و تحلیل‌شده متصل شده است. تصور می شود که این اتصال مسئول تورم و خونریزی مغزی است که در آزمایش های عمومی مشاهده می شود. بنابراین، افراد مبتلا به سندرم داون ممکن است در معرض خطر بیشتری از این عوارض جانبی باشند و ممکن است به دوزهای کمتری نیاز داشته باشند.
با این حال، اگر داروها در صورت تجویز قبل از شروع علائم - یا حتی قبل از تجمع آمیلوئید - ایمن و موثر باشند، می تواند به افراد مبتلا به سندرم داون امید چند سال اضافی، شاید حتی یک عمر کامل، بدون آلزایمر را ارائه دهد. برای سایر افراد که شروع آلزایمر در آنها پیش بینی سخت تر است، محققان همچنان باید تشخیص زودهنگام را برای بهره مندی کامل از مزایا بهبود بخشند. کاری که در سال 2024 در مجله Nature Aging منتشر شد، که در آن از پروتئین های خون برای کمک به پیش بینی آلزایمر ده سال قبل از تشخیص های مرسوم استفاده شد، نشان می دهد که این امر ممکن است به زودی امکان پذیر شود. علاوه بر این، عملکرد داروها نشان خواهد داد که آیا درک غالب از آلزایمر صحیح است یا خیر. سی سال پس از فرضیه آبشار آمیلوئید، چنین آزمایشی بسیار دیر شده است. ■
به دنیا کنجکاو هستید؟ برای لذت بردن از پوشش علمی گسترده ما، در ساده علم، خبرنامه هفتگی فقط برای مشترکین ما، ثبت نام کنید.
بیشتر کاوش کنید
این مقاله در بخش علم و فناوری چاپ نسخه چاپی با عنوان "چرخ اقبال" منتشر شده است.