سیستم ایمنی ما سال‌ها به عنوان متشکل از دو بخش توصیف شده است. بخشی «ذاتی» وجود دارد که به عنوان خط اول دفاع عمل می‌کند، اما اغلب ابزاری خام تلقی می‌شود که به هر تهدید به یک شکل پاسخ می‌دهد. و بخشی «سازگار» با عملکرد کند وجود دارد که میکروب‌هایی را که با آن‌ها برخورد می‌کند به خاطر می‌سپارد و ایمنی ماندگاری علیه آن‌ها ایجاد می‌کند.
کارهای متخصص بیماری‌های عفونی، میهای نتیا از دانشگاه رادبود در هلند، به زیر سوال بردن این اصل کتاب‌درسی کمک کرد. تیم او کشف کرد که سیستم ایمنی ذاتی در واقع از برخوردهای گذشته درس می‌گیرد — و دفعه بعد که با همان عفونت یا عفونت‌های مشابه مواجه شود، پاسخی قوی‌تر و سریع‌تر ارائه می‌دهد.
نتیا این فرآیند را «ایمنی آموزش‌دیده» می‌نامد. او معتقد است روش‌های جدید برای تغییر این سیستم خط اول ممکن است به محافظت از ما در برابر بیماری‌های عفونی، یا حتی سرطان کمک کند. کشف آن همچنین نوری بر برخی شرایط ناشی از پاسخ‌های ایمنی بیش‌فعال یا منحرف‌شده می‌تاباند و پیشنهاد می‌کند که چگونه ممکن است درمان شوند. نتیا که مقالاتی درباره این یافته‌ها در مرور سالانه ایمونولوژی ۲۰۲۱ و مرور سالانه ویروس‌شناسی ۲۰۲۲ هم‌نویس کرده است، با مجله Knowable درباره برخی از شگفت‌انگیزترین تحقیقاتی که از آن زمان انجام داده، گفتگو کرد.
این مصاحبه برای طول و وضوح ویرایش شده است.
برای شروع، آیا می‌توانید داستان کتاب‌درسی درباره ایمنی را برای ما یادآوری کنید؟
به طور سنتی، سیستم ایمنی به دو جزء اصلی تقسیم می‌شود. یکی ایمنی ذاتی نامیده می‌شود و تقریباً به همان شکل هر بار که با عفونت مواجه می‌شویم عمل می‌کند. بخش مهمی از آن شامل انواعی از گلبول‌های سفید خون — مانند مونوسیت‌ها و سلول‌های کشنده طبیعی (Natural Killer) — است که بسیار سریع، طی دقایق و ساعات پس از عفونت واکنش نشان می‌دهند. آن‌ها به محل عفونت سفر می‌کنند و سعی می‌کنند عامل بیماری‌زا را ببلعند و از بین ببرند.
در موارد کمی که عفونت‌ها از دفاع‌های ایمنی ذاتی فرار می‌کنند و علائم ایجاد می‌کنند، جزء دوم سیستم ایمنی وارد عمل می‌شود. این‌ها گلبول‌های سفید تخصصی‌تری به نام لنفوسیت‌ها هستند: سلول‌هایی مانند سلول‌های B که آنتی‌بادی تولید می‌کنند و سلول‌های T که فعالیت زیستی سایر سلول‌های ایمنی را تقویت کرده و سلول‌های آلوده به ویروس را حذف می‌کنند. آن‌ها به تعداد زیاد تولید می‌شوند و پاسخ بسیار اختصاصی علیه آن عفونت خاص ایجاد می‌کنند. این پاسخ ایمنی سازگار نامیده می‌شود. اما برای رشد کامل به زمان بیشتری، حدود هفت تا ۱۰ روز نیاز دارد.
برای سال‌ها، مشخص بود که سیستم ایمنی سازگار حافظه ایمونولوژیک ایجاد می‌کند تا عفونت رخ داده را به یاد داشته باشد. اگر دوباره با همان عامل بیماری‌زا آلوده شویم، سلول‌ها بار دوم بسیار سریع تکثیر می‌شوند. این مکانیزمی است که توضیح می‌دهد چرا واکسن‌ها کار می‌کنند.
چه زمانی اولین بار متوجه شدید که این تمام ماجرا نیست؟
برای مدت طولانی، فکر می‌کردیم تنها لنفوسیت‌ها می‌توانند حافظه ایمونولوژیک ایجاد کنند. اما حدود ۱۵ سال پیش کشف کردیم که سیستم ایمنی ذاتی نیز می‌تواند این کار را انجام دهد. حافظه ایمونولوژیک آن از طریق نوع بسیار متفاوتی از مکانیزم نسبت به سیستم ایمنی سازگار واسطه‌گری می‌شود. این حافظه فقط علیه یک نوع میکروارگانیسم اختصاصی نیست، بلکه بسیار گسترده‌تر است. سلول‌های آن آموزش دیده‌اند تا با پاسخ بهبود یافته به انواع بیشتری از عوامل بیماری‌زا واکنش نشان دهند.
کشف ما با یک مشاهده بسیار عجیب که نمی‌توانستیم توضیح دهیم، آغاز شد. ما پاسخ ایمنی سازگار به واکسن BCG علیه سل را مطالعه می‌کردیم و صرفاً برای اطمینان، بدون انتظار برای هیچ اتفاقی، به سلول‌های ایمنی ذاتی نیز نگاه کردیم. به طرز شگفت‌انگیزی، دریافتیم که در آن سلول‌ها تغییراتی رخ داده است — و نمی‌توانستیم آن را توضیح دهیم.
بنابراین شروع به جستجو در ادبیات علمی کردیم تا ببینیم آیا محققان دیگر قبلاً این موضوع را مشاهده کرده‌اند یا خیر. ما مطالعات اپیدمیولوژیک قدیمی در کودکان را دیدیم، برای مثال، که نشان می‌دهد واکسن BCG می‌تواند علیه انواع دیگری از عفونت‌ها غیر از سل محافظت کند. متوجه شدیم که این پدیده ۱۰۰ سال است که شناخته شده است، اما هیچ‌کس نمی‌توانست توضیح دهد چگونه کار می‌کند.
از آن زمان چه چیزی درباره این مکانیزم یاد گرفته‌اید؟
ما دریافتیم که حافظه در پاسخ‌های ایمنی ذاتی بر اساس تغییراتی است که در DNA سلول‌های ایمنی ذاتی در طول اولین عفونت رخ می‌دهد. آن‌ها ژن‌های خاصی را فعال می‌کنند و آن ژن‌ها به صورت شیمیایی علامت‌گذاری می‌شوند.
اگر عفونت دیگری، بعداً، نیازمند فعال‌سازی همان ژن‌های علامت‌گذاری شده باشد، ما فعال‌سازی بهبود یافته آن ژن‌ها و دفاع بهتر میزبان را مشاهده می‌کنیم.
ما اخیراً کشف کردیم که یکی از نشانگرهای خاص گروه شیمیایی به نام لاکتات است. این همان مولکولی است که می‌تواند پس از ورزش فیزیکی باعث درد عضلانی شود. در طول عفونت‌ها، به دلیل مشابهی تشکیل می‌شود. اساساً، در طول عفونت، سلول‌ها به انرژی زیادی نیاز دارند که آن را با مصرف گلوکز به روشی سریع‌تر از معمول تولید می‌کنند، دقیقاً مانند ورزش. محصول نهایی آن فرآیند لاکتات است.
به نظر می‌رسد لاکتات به پروتئین‌هایی که DNA ما حول آن‌ها پیچیده شده است، اضافه می‌شود. این پروتئین‌ها، هیستون‌ها نامیده می‌شوند، دسترسی به DNA ما را کنترل می‌کنند. زیرا لاکتات هیستون‌های کنترل‌کننده دسترسی به ژن‌هایی که در پاسخ به اولین عفونت فعال شدند را علامت‌گذاری می‌کند، آن‌ها در آینده فعال‌سازی آسان‌تری خواهند داشت.
یکی از دلایلی که محققان باور نمی‌کردند سلول‌های ایمنی ذاتی می‌توانند چیزهایی را به یاد بسپارند این است که آن‌ها تنها چند روز در خون ما زنده می‌مانند. پس چگونه این کار را انجام می‌دهند؟
صحيح است که سلول‌های ایمنی ذاتی در گردش خون تنها چند روز آنجا هستند. اما ما تغییراتی در فعالیت آن‌ها دیده‌ایم که ماه‌ها باقی می‌مانند. تنها توضیح ممکن این است که سلول‌های موجود در مغز استخوان که سلول‌های ایمنی ذاتی خون ما از آن‌ها تشکیل می‌شوند، نیز تغییر کرده‌اند.
این «سلول‌های مادر» می‌توانند برای مدت بسیار طولانی باقی بمانند. و ما نشان داده‌ایم که پس از واکسیناسیون، علامت‌گذاری ژنتیکی نه تنها در سلول‌های در گردش، بلکه در این سلول‌های پیش‌ساز نیز رخ می‌دهد.
بخش عمده‌ای از موجودات روی زمین، از جمله تمام گیاهان و بی‌مهرگان، سیستم ایمنی سازگار ندارند. بنابراین چرا فکر می‌کنید ما به یکی نیاز داریم؟
تا جایی که می‌دانیم، پاسخ‌های ایمنی سازگار تنها در مهره‌داران وجود دارند. اما صادقانه بگویم، من ۱۰۰ درصد مطمئن نیستم، زیرا فکر می‌کنم پاسخ‌های ایمنی در مهره‌داران بسیار بیشتر از بی‌مهرگان مطالعه شده‌اند. و تعدادی مکانیزم، برای مثال در حشرات، توصیف شده است که به آن‌ها اجازه می‌دهد بین انواع مختلف عوامل بیماری‌زا تمایز قائل شوند. بنابراین من در مورد عدم وجود کامل پاسخ‌های ایمنی سازگار در بی‌مهرگان مطمئن نیستم.
با این حال، بسیار بعید است که یک سیستم ایمنی سازگار بالقوه در بی‌مهرگان مشابه ما باشد. در واقع، حتی در مهره‌داران، دو نوع مختلف از پاسخ‌های ایمنی سازگار توصیف شده است. کمی عجیب است که فکر کنیم پاسخ‌های ایمنی سازگار دو بار در مهره‌داران تکامل یافته‌اند، اما هرگز در سایر موجودات. بنابراین، من فکر می‌کنم در آینده انواع دیگری از پاسخ‌های ایمنی سازگار را کشف خواهیم کرد، از جمله در بی‌مهرگان.
ایمنی سازگار چقدر مهم است؟
برای ما، پاسخ ایمنی سازگار حیاتی است. کودکانی که به دلیل نقص‌های ژنتیکی خاص فاقد پاسخ ایمنی سازگار هستند، برای بقا نیاز به پیوند مغز استخوان دارند. اگر این کار انجام نشود، آن‌ها در سال‌های اول زندگی بر اثر عفونت‌ها می‌میرند.
اما وقتی مردم فاقد پاسخ ایمنی ذاتی هستند، آن‌ها نیز ممکن است بر اثر عفونت بمیرند. این اتفاق متأسفانه گاهی با شیمی‌درمانی بسیار قوی که سلول‌های ایمنی ذاتی را می‌کشد، رخ می‌دهد. آن بیماران باید در واحدهای ویژه محافظت شوند تا دچار عفونت نشوند.
همچنین کودکانی وجود دارند که دارای نقص‌های ژنتیکی هستند که منجر به کمبود در پاسخ‌های ایمنی ذاتی می‌شود. و آن کودکان نیز در خطر ابتلا به عفونت‌های بسیار شدید هستند.
خوب، اما سیستم ایمنی ذاتی چه کاری می‌تواند برای ما انجام دهد که ایمنی سازگار نمی‌تواند؟
هر بار که پوست خود را خراش می‌دهیم، مثلاً، گرم و قرمز می‌شود. این نشانه‌ای است که عروق خونی نفوذپذیرتر شده‌اند و اجازه می‌دهند سلول‌های سیستم ایمنی برای کمک بیایند و سعی کنند هرگونه عفونت را محدود کنند. بیشتر اوقات، این مسئله آنقدر سریع حل می‌شود که دوباره به آن فکر نمی‌کنیم. ما هر روز با عفونت‌ها مواجه می‌شویم و سیستم ایمنی ذاتی ما اکثر آن‌ها را از بین می‌برد.
اگر خوب کار کند، سیستم ایمنی ذاتی می‌تواند از برخی عفونت‌های واقعاً بد جلوگیری کند. بیایید مثال سل را در نظر بگیریم. یک مورد معروف از یک ناوشکن آمریکایی در دوران جنگ سرد وجود دارد که مجبور بود هنگام عبور از یک شیوع سل، زیر آب بماند. از میان ملوانان، برخی بیمار شدند و بسیاری دیگر بدون علائم آلوده شدند. اما حدود ۱۰ درصد از ملوانان هیچ شواهدی از عفونت نشان ندادند و پاسخ ایمنی سازگار آن‌ها هیچ نشانه‌ای از مواجهه با سل را نشان نمی‌داد، که کاملاً مرموز بود.
فرضیه این بود که سیستم ایمنی ذاتی آن‌ها توانسته بود باکتری‌ها را آنقدر سریع از بین ببرد که سلول‌های T سیستم ایمنی سازگار آن‌ها حتی فعال نشده بودند. آن‌ها به مرحله دوم نیاز نداشتند. ما خواستیم این احتمال را آزمایش کنیم، بنابراین اخیراً مطالعه‌ای بر روی بیش از ۱۳۰۰ نفر در اندونزی که در خانه‌های خود در معرض سل قرار گرفته بودند، انجام دادیم.
و دریافتیم که حدود ۲۳ درصد از آن جمعیت آزمایش منفی برای مواجهه با سل داشتند، حتی اگر هفته‌ها در همان خانه و گاهی همان اتاق با یک بیمار علامت‌دار سل زندگی کرده بودند. این افراد تمایل داشتند پاسخ‌های ایمنی بسیار بهتری در سلول‌های ایمنی ذاتی خود داشته باشند.
همچنین دریافتیم که تست منفی بودن برای سل در کسانی که قبلاً با BCG واکسینه شده بودند، دو برابر بالاتر بود. بنابراین، به نظر می‌رسد BCG می‌تواند این نوع حفاظت را القاء کند، احتمالاً با القای ایمنی آموزش‌دیده در سلول‌های سیستم ایمنی ذاتی در مغز استخوان.
محافظت گسترده ارائه شده توسط ایمنی ذاتی بسیار جذاب به نظر می‌رسد، بنابراین عجیب است که ابتدا باید با یک عفونت مواجه شویم تا آن را فعال کنیم. چرا از بدو تولد روشن نیست؟
دلیل آن فرآیند بیولوژیکی بارداری است. در بارداری، بدن مادر باید کودک را تحمل کند که (از طرف پدر) از نظر ژنتیکی متفاوت است. بنابراین سیستم ایمنی مادر در طول بارداری به طور فیزیولوژیک سرکوب می‌شود. به همین دلیل زنان باردار مستعدتر برای عفونت‌ها هستند. نوزاد تازه متولد شده نیز سرکوب ایمنی دارد، زیرا تعدیل‌کننده‌های پاسخ‌های ایمنی را با مادر به اشتراک می‌گذارد. این یکی از دلایلی است که چرا نوزادان باید سیستم ایمنی خود را برای مبارزه کارآمد با عفونت‌ها آموزش دهند.
دلیل دیگر این است که بسیار مهم است — حتی برای ایمنی ذاتی — که تنها در صورت لزوم پاسخ دهد. یک سیستم ایمنی ذاتی بیش‌فعال می‌تواند آسیب زیادی وارد کند و در واقع، متأسفانه اغلب در بیماران مبتلا به بیماری‌های التهابی چنین می‌کند. این مکانیزم‌ها برای بهبود دفاع ما علیه باکتری‌ها، ویروس‌ها، قارچ‌ها و انگل‌ها تکامل یافته‌اند. اما گاهی، به طور نامناسب توسط چیزهایی که نباید خطرناک باشند، فعال می‌شوند.
لیپیدهای اکسید شده در گردش خون ما، برای مثال، از خوردن چربی بیش از حد، می‌توانند سلول‌های ایمنی ذاتی، از جمله در مغز استخوان، را فعال کنند و یک حالت مزمن التهاب را القاء نمایند. این می‌تواند منجر به آترواسکلروز (تصلب شرایین) — پلاک‌های چربی مسدود کننده عروق خونی — و بیماری قلبی عروقی شود.
آیا ممکن است بتوان این نوع فعال‌سازی هدف‌گیری‌نشده را سرکوب یا معکوس کرد؟
بله، ما روی راه‌هایی برای مهار این مکانیزم‌ها در بیماری‌های التهابی مانند آترواسکلروز و بیماری‌های خودایمنی مانند بیماری کرون و برخی اشکال بیماری‌های التهابی پوست کار می‌کنیم. نه برای سرکوب التهاب در بافت، بلکه برای تغییر مستقیم نشانگرها در مغز استخوان. برای این منظور، ما در حال توسعه یک نانوذره هستیم که برای مهار تحریک سلول‌های ایمنی ذاتی طراحی شده است.
کاربردهای بالقوه دیگری نیز وجود دارد. فعالیت ایمنی ذاتی تحریک شده توسط BCG مشاهده شده است که نه تنها برای پیشگیری از عفونت‌ها، بلکه در درمان برخی بدخیمی‌ها، مانند سرطان مثانه، که می‌تواند بسیار مؤثر باشد و به طور رایج استفاده می‌شود، مفید است.
مشکل با BCG این است که از باکتری‌های زنده ضعیف شده تشکیل شده است. تزریق آن در مثانه مشکلی ندارد زیرا کاملاً از جریان خون جدا است، اما برای اکثر سرطان‌های دیگر، ما نیاز به تزریق وریدی آن داریم که برای این بیماران بسیار خطرناک خواهد بود.
بنابراین ما یک جایگزین ایمن‌تر توسعه داده‌ایم. تیم همکار ما، ویلم مولدر در دانشگاه فناوری آیندهوون، ذرات لیپیدی ساخته‌اند که حاوی برخی از همان اجزای باکتریایی هستند که ایمنی آموزش‌دیده را در پاسخ به واکسن BCG القاء می‌کنند. و حداقل در موش‌ها، این‌ها به طور خاص در سلول‌های مغز استخوان قرار می‌گیرند.
این رویکرد در یک مطالعه اخیر روی موش‌ها از یک شکل بسیار تهاجمی ملانوم که با درمان‌های فعلی تقویت سیستم ایمنی سازگار قابل درمان نیست، آزمایش شد. و ما می‌بینیم که حیوانات به این نانوذرات واکنش نشان می‌دهند. ما همچنین می‌توانیم این حفاظت را با انجام پیوند مغز استخوان از یک موش درمان شده به یک موش دوم، که آن هم نسبت به تومور مقاوم می‌شود، منتقل کنیم.
وقتی ما همزمان درمان تقویت سیستم ایمنی سازگار و نانوذرات ما برای تقویت سیستم ایمنی ذاتی را تجویز می‌کنیم، تومور دیگر رشد نمی‌کند. ما آن را نه تنها در ملانوم، بلکه در سایر انواع سرطان‌ها — سرطان ریه، لوزالمعده و پستان — آزمایش کرده‌ایم.
و اکنون نانوذرات برای استفاده انسانی در حال توسعه هستند. بنابراین امیدواریم، در سال‌های آینده، قادر باشیم نخستین مطالعات انسانی را انجام دهیم.
واکسن BCG همچنین در طول همه‌گیری کووید-۱۹ آزمایش شد تا ببیند آیا ممکن است مقداری حفاظت ارائه دهد، قبل از اینکه واکسن خاصی وجود داشته باشد. ما از آن چه چیزی آموختیم؟
برای یک چیز، ما متوجه شدیم که یک واکسن که ایمنی آموزش‌دیده را القاء می‌کند نمی‌تواند از همه چیز محافظت کند.
ما دیدیم که حفاظت علیه آنفلوانزا بسیار بهتر از کووید-۱۹ است. با این حال، در نهایت، وقتی آمار خلاصه تمام مطالعات BCG انجام شده را بررسی کردیم، مشاهده کردیم که اگرچه تعداد کل عفونت‌های کووید-۱۹ تحت تأثیر BCG نبود، اما میزان مرگ و میر حدود ۴۰ درصد کمتر بود.
اکنون ما دیگر برای کووید-۱۹ به BCG نیاز نداریم، زیرا خوشبختانه واکسن‌های بهتری داریم. اما اگر توسعه یک واکسن خاص علیه کووید-۱۹ بسیار دشوار می‌شد، داشتن این به عنوان طرح B بسیار ارزشمند می‌بود.
بنابراین در یک همه‌گیری آینده، هرچه زودتر یک آزمایش بالینی بزرگ انجام خواهم داد که می‌تواند اثر واکسن BCG را علیه هر دو عفونت و مرگ و میر ارزیابی کند. و اگر اثر مثبتی وجود داشته باشد، آن را فوراً تا زمانی که واکسن خاصی در دسترس باشد، به کار خواهم گرفت.