میگرن چیزی فراتر از یک سردرد است - بازاندیشی اساسی، امید را برای یک میلیارد نفر به ارمغان می‌آورد

داروهایی که می‌توانند از حملات میگرنی جلوگیری یا آن را تسکین دهند، تنها برای برخی افراد مؤثر هستند. تحقیقات در حال باز کردن دلایل این امر است.

آندریا وست به یاد می‌آورد اولین باری که در مورد دسته‌ای جدید از داروهای میگرن شنید که می‌توانست به دهه‌ها درد او پایان دهد. سال ۲۰۲۱ بود و او دانشمندی را در رادیو شنید که در مورد وعده ژپانت‌ها صحبت می‌کرد، دسته‌ای از داروها که برای اولین بار به نظر می‌رسید از حملات میگرنی جلوگیری می‌کنند. وست اخبار مربوط به این داروها را به دقت دنبال کرد و وقتی سال گذشته شنید که آتوژپانت برای استفاده در بریتانیا تأیید شده است، مستقیماً به پزشک خود مراجعه کرد.

وست ۷۰ سال میگرن را تحمل کرده بود. از زمانی که مصرف این دارو را شروع کرده، دیگر دچار آن نشده است. او می‌گوید: «این چیز فوق‌العاده‌ای است. واقعاً زندگی من را تغییر داده است.»

برای مدت‌های طولانی، تصور از میگرن، رنج بردن با کمترین تسکین یا بدون تسکین بوده است. در مصر باستان، پزشکان کروکودیل‌های گلی را به سر افراد می‌بستند و برای بهترین‌ها دعا می‌کردند. و حتی در قرن هفدهم، جراحان سوراخ‌هایی را در جمجمه افراد ایجاد می‌کردند — برخی پیشنهاد کرده‌اند — تا میگرن را بیرون بفرستند. قرن بیستم درمان‌های بسیار مؤثرتری را به ارمغان آورد، اما برای بخش قابل توجهی از حدود یک میلیارد نفری که در سراسر جهان میگرن را تجربه می‌کنند، کارساز نبود.

اکنون حس جدیدی از پیشرفت در این زمینه وجود دارد که ناشی از تحولات در چندین جبهه است. دیانا کراوس، متخصص داروشناسی عصبی در دانشگاه کالیفرنیا، ایروین، می‌گوید پیشرفت‌های پزشکی در دهه‌های گذشته — از جمله تأیید ژپانت‌ها و درمان‌های مرتبط — میگرن را به عنوان «یک وضعیت قابل درمان و مدیریت» تعریف کرده است.

در عین حال، تحقیقات منجر به درک بهتری از این وضعیت می‌شود — و به مسیرهایی برای کار آینده اشاره می‌کند. برای مثال، مطالعات نشان داده‌اند که میگرن یک پدیده گسترده است که از مغز منشأ می‌گیرد و می‌تواند در بسیاری از علائم ناتوان‌کننده، از جمله حساسیت به نور و هاله، مه مغزی و خستگی ظاهر شود. ریچارد لیپتون، متخصص مغز و اعصاب در کالج پزشکی آلبرت انیشتین در شهر نیویورک می‌گوید: «من فکر می‌کردم که ناتوانی با درد همراه است و فقط زمانی که درد شدید می‌شود، افراد دچار اختلال می‌شوند. این نه تنها نادرست است، بلکه ما درمان‌هایی برای انجام کاری در مورد آن داریم.»

محققان در تلاشند تا کشف کنند چه چیزی باعث می‌شود یک مغز مستعد میگرن به حالت بیش‌فعال تبدیل شود، که باعث یک حمله تمام عیار می‌شود، یا به عبارت دیگر، چه چیزی مغز را مستعد این وضعیت می‌کند. آرنه می، متخصص مغز و اعصاب در مرکز پزشکی دانشگاه هامبورگ-اپندورف در آلمان می‌گوید، یک رویکرد جدید و گسترده‌تر برای تحقیق و درمان مورد نیاز است. او می‌گوید، برای متوقف کردن کامل میگرن و نه فقط درد سردرد، «ما باید چارچوب‌های جدیدی ایجاد کنیم تا بفهمیم چگونه مغز کل سیستم میگرن را فعال می‌کند.»

داروهای شگفت‌انگیز؟

زمانی که می در دهه ۱۹۹۰ شروع به تحقیق در مورد میگرن کرد، فرضیه‌های اصلی این بود که میگرن یا یک مسئله روانی است یا یک اختلال سردرد عروقی، با درد ضربان‌دار ناشی از گشاد شدن رگ‌های خونی. می می‌گوید که ارتباطات روانی با انگ همراه بود. «هیچ‌کس افرادی را که میگرن داشتند باور نمی‌کرد، آنها فقط فکر می‌کردند که نمی‌خواهند کار کنند. تقریباً همه بیماران من در آن زمان مجبور بودند به یک روانشناس یا روانپزشک مراجعه کنند.» کراوس می‌گوید که این حوزه هنوز در حال بهبود از این ایده‌ها است. اکثر پزشکان این ایده را که مشکل روانی است رها کرده‌اند، اما این تصور که میگرن شبیه یک سردرد به خصوص بد است، حتی اکنون نیز پابرجا است.

در دهه ۱۹۹۰ تغییرات زیادی رخ داد، زمانی که می و دیگران شروع به انجام اسکن مغزی از افراد مبتلا به میگرن کردند. محققان برای اولین بار دیدند که مناطق مغزی در طول حملات سردرد فعال می‌شوند، که نشان می‌دهد این چیزی فراتر از یک مسئله عروقی است¹. می می‌گوید: «از آن زمان به بعد، خیلی چیزها تغییر کرد. این اولین باری بود که کسی می‌توانست به میگرن اشاره کند و بگوید این یک بیماری بیولوژیکی است.»

محققان دریافتند که تغییرات در فعالیت مغز شروع به ظاهر شدن در چیزی می‌کنند که به عنوان مرحله پیش‌آگهی شناخته می‌شود، که از ساعت‌ها تا روزها قبل از حمله شروع می‌شود (به «میگرن چرخه‌ای است» مراجعه کنید). مرحله پیش‌آگهی با مجموعه‌ای از علائم، از جمله تهوع، هوس‌های غذایی، ضعف، خستگی و خمیازه کشیدن مشخص می‌شود. این اغلب با یک مرحله حمله میگرنی چند روزه دنبال می‌شود، که با درد سردرد طاقت‌فرسا و سایر علائم جسمی و روانی همراه است. پس از فروکش کردن حمله، مرحله پس‌درد مجموعه علائم مرتبط خود را دارد که شامل افسردگی، سرخوشی و خستگی است. یک مرحله بین‌حمله‌ای زمانی بین حملات را نشان می‌دهد و می‌تواند شامل علائمی نیز باشد.

اما نوع، شدت و علل علائم میگرن می‌تواند بین افراد متفاوت باشد. دام هورتون، که ۵۳ سال دارد و یک ویراستار در بریتانیا است، هرگز دچار سردرد نمی‌شود. اما او همیشه علائم دیگر میگرن را تجربه می‌کند. او می‌گوید: «سرگیجه دائمی و ذهنی شناور همیشه وجود دارد» و آنها گاهی اوقات به شدتی می‌رسند که مانع از خروج او از خانه می‌شوند. فیونا گارتساید، یک جراح دامپزشک ۶۰ ساله در اسکاتلند، حساسیت به صدا، نور و حرکت، خستگی طاقت‌فرسا و سردردهایی را تجربه می‌کند که آنقدر شدید می‌شوند که گاهی اوقات هوشیاری خود را از دست می‌دهد، «که تسکین‌دهنده است»، او می‌گوید. میگرن حتی می‌تواند توهمات بینایی تمام عیاری را شبیه به "بازتاب‌های نور زنده" که توسط هیلدگارد فون بینگن، یک راهبه قرن دوازدهمی که تصور می‌شد شرایطی را تجربه کرده است که اکنون میگرن با هاله نامیده می‌شود، ایجاد کند.

علیرغم تنوع علائم، تحقیقات در مورد سردردهای طبیعی غیرمرتبط با میگرن بود که منجر به درمان‌های انقلابی برای میگرن شد. داروهای ژپانت و تعدادی آنتی‌بادی مونوکلونال برای مسدود کردن فعالیت پپتید مرتبط با ژن کلسیتونین (CGRP) طراحی شده‌اند. آنها از دهه‌ها تحقیق در مورد نقش CGRP در سردرد ناشی شده‌اند و به گفته پیتر گودزبی، متخصص مغز و اعصاب در کینگز کالج لندن، که این تحقیق را به همراه لارس ادوینسون، عصب‌شناس در دانشگاه لوند، سوئد، و همکارانش در دهه ۱۹۸۰ پیشگام کرد، یک "داستان موفقیت واقعی از آزمایشگاه تا بالین" هستند.

سردرد زمانی شروع می‌شود که اعصاب حسی به نام گیرنده‌های درد در مننژها حساس می‌شوند و اطلاعاتی را به مغز می‌فرستند تا درد را برانگیزند. کار گودزبی نشان داد که CGRP یک عامل کلیدی در حساس کردن این گیرنده‌های درد است. آزمایش‌های بالینی داروهایی که پپتید را در افراد مبتلا به میگرن مسدود می‌کنند، هم در تسکین سردرد و هم گاهی اوقات در جلوگیری از شروع حملات مؤثر بوده‌اند². گودزبی می‌گوید که دیدن کامل بودن پاسخ افراد به ژپانت‌ها خیره‌کننده بوده است. او می‌گوید: «بیماران برمی‌گردند و به معنای واقعی کلمه گریه می‌کنند. آنها فراموش کرده بودند که قبل از این حالت عادی چگونه بود.»

از موفقیت‌های مسدودکننده‌های CGRP، وسوسه‌انگیز است که CGRP را به عنوان "عامل X" میگرن در نظر بگیریم. با این حال، واضح است که عناصر دیگری نیز در کار هستند. مسدودکننده‌های CGRP فقط برای زیرمجموعه‌ای از افراد کار می‌کنند، طبق برخی مطالعات به اندازه یک نفر از هر پنج نفر³. و برای کسانی که به خوبی به داروها پاسخ می‌دهند، برخی از علائم میگرن اغلب پابرجا هستند. به عنوان مثال، وست هنوز دچار تهوع می‌شود، حتی اگر دارویی که او مصرف می‌کند، آتوژپانت، حملات میگرنی او را متوقف کند. و اگرچه آتوژپانت علائم گارتساید را به حداقل رسانده است، اما میگرن هنوز بر زندگی او مسلط است. او می‌گوید: «یک تعادل دائمی بین پیشگیری، دارو، اجتناب از محرک‌ها، خستگی، ترس و پیش‌بینی حملات وجود دارد.»

میگرن در مغز

گودزبی می‌گوید نتایج مختلط مسدودکننده‌های CGRP شکاف بزرگی را در درک بیولوژیکی میگرن نشان می‌دهد. او می‌گوید: «این به ما می‌گوید که چارچوب‌های دیگری از میگرن وجود دارد که باید کشف شوند و مسیرهای دیگری نیز وجود دارند.» می موافق است. او فکر می‌کند که این حوزه برای یافتن مکانیسم‌های جدید میگرن به یک تغییر اساسی در تفکر نیاز دارد. او می‌گوید: «ما بیش از حد بر میگرن به عنوان یک بیماری سردرد متمرکز شده‌ایم. تفکر برای اکثر مردم در CGRP متوقف می‌شود، اما CGRP تنها پاسخ نیست.» او می‌گوید، مشکل این است که دانشمندان به طور کامل نمی‌دانند که یک حمله میگرنی در مغز چگونه به نظر می‌رسد.

مطالعات در حدود هفت سال گذشته هیپوتالاموس را به عنوان مرکز این بیماری تثبیت کرده‌اند⁴. می می‌گوید: «باید سیستم لیمبیک را درگیر کند که هیپوتالاموس پادشاه آن است.» سیستم لیمبیک مجموعه‌ای از ساختارهای مغزی به‌هم‌پیوسته است که اطلاعات حسی را پردازش کرده و احساسات را تنظیم می‌کنند. مطالعاتی که مغز افراد مبتلا به میگرن را هر چند روز یک بار به مدت چند هفته اسکن کردند، نشان داد که ارتباط هیپوتالاموس با قسمت‌های مختلف مغز درست قبل از شروع حمله میگرنی افزایش می‌یابد و سپس در مرحله سردرد فرو می‌ریزد⁵.

می و دیگران فکر می‌کنند که هیپوتالاموس حدود دو روز قبل از شروع حمله، کنترل خود را بر سیستم لیمبیک از دست می‌دهد و این منجر به تغییراتی در تجربه‌های آگاهانه می‌شود که ممکن است علائمی مانند حساسیت به نور و صدا یا اختلالات شناختی را توضیح دهد. کراوس می‌گوید، در همان زمان، از بین رفتن کنترل هیپوتالاموس تعادل هموستاتیک بدن را به هم می‌زند، که توضیح می‌دهد چرا علائمی مانند خستگی، تهوع، خمیازه کشیدن و هوس‌های غذایی هنگام ایجاد میگرن شایع هستند.

گودزبی موافق است که هیپوتالاموس مهم است، اما فکر می‌کند که پیچیده‌تر از صرفاً از دست دادن کنترل است. او فرض می‌کند که یک حمله می‌تواند زمانی شروع شود که هر بخشی از یک "شبکه میگرنی"، به طور بالقوه شامل هیپوتالاموس، تالاموس و سیستم لیمبیک، بیش از حد تحریک شود. گودزبی می‌گوید، محققان هنوز به طور دقیق مشخص نکرده‌اند که کدام مناطق مغزی بخشی از این شبکه هستند، یا "ترتیب دقیق ضرب و شتم" زمانی که این مناطق در طول حمله فعال می‌شوند.

استعدادها و محرک‌ها

محققان میگرن اکنون در مورد یک "آستانه میگرنی" فرضی صحبت می‌کنند که در آن محرک‌های محیطی یا فیزیولوژیکی فعالیت مغز را به حالت غیرمنظم سوق می‌دهند.

فهرست محرک‌های بالقوه گسترده است. میگرن‌های وست ارتباط نزدیکی با غذاهای خاص و گرسنگی، استرس و تغییرات هورمونی دارد. او قبلاً با قاعدگی خود سردردهای وحشتناکی می‌گرفت، سپس پس از یائسگی آنها به میگرن‌های تمام عیار سه روزه تبدیل شدند. بیش از نیمی از زنان مبتلا به میگرن هر ماه در طول قاعدگی دچار حمله می‌شوند. و میگرن نیز سه برابر بیشتر در زنان شایع است تا در مردان. این مشکل ناتوان‌کننده شماره یک برای زنان سیس‌جندر در سال‌های باروری آنها است و به نظر می‌رسد در زنان ترنس‌جندر که تحت درمان جایگزینی هورمونی قرار می‌گیرند، به همان اندازه شایع است.

مطالعات نشان داده‌اند که چگونه هورمون‌ها، غذاها و مواد شیمیایی محیطی ممکن است مسیرهای سیگنالینگ را فعال کنند که باعث ترشح CGRP و ایجاد سردرد می‌شوند⁶. اما سایر محرک‌هایی که برخی از افراد مبتلا به میگرن گزارش می‌دهند، مانند تغییرات آب و هوایی، مبهم باقی می‌مانند.

یکی از بزرگ‌ترین سوالاتی که دانشمندان را گیج می‌کند این است که چرا این رویدادها در برخی افراد باعث میگرن می‌شوند اما در برخی دیگر نه. لین گریفیث، متخصص ژنتیک در دانشگاه فناوری کوئینزلند در بریزبن، استرالیا، می‌گوید، واضح است که برخی از پاسخ‌ها در ژنتیک نهفته است. وراثت تخمینی میگرن ۳۵ تا ۶۰٪ است.

ایجاد یک نمره خطر پلی‌ژنیک — تخمینی از احتمال ابتلای فرد به این بیماری — از طریق بررسی بسیاری از انواع ژنتیکی امکان‌پذیر است. اما گریفیث می‌گوید که نمرات خطر پلی‌ژنیک برای پزشکان به اندازه کافی قابل اعتماد نیستند تا پیش‌بینی کنند که آیا کسی به میگرن مبتلا می‌شود یا خیر.

کیا-چون چیانگ، متخصص مغز و اعصاب در کلینیک مایو در روچستر، مینه‌سوتا، امیدوار است که هوش مصنوعی (AI) بتواند به یافتن روابط بین استعداد بیولوژیکی افراد به میگرن و رویدادهای محرک کمک کند. او در حال حاضر الگوریتم‌های هوش مصنوعی را بر روی مقادیر زیادی از داده‌های افراد مبتلا به میگرن آموزش می‌دهد تا پیامدهایی مانند حملات میگرنی و موفقیت درمان را پیش‌بینی کند. یک الگوریتم که در اکتبر سال گذشته منتشر شد، در پیش‌بینی پاسخ فرد به داروهای ضد CGRP ۸۰٪ دقیق است، زمانی که مواردی مانند شاخص توده بدنی فرد، سابقه خانوادگی و فراوانی و مدت حملات او را محاسبه کرد⁷.

چیانگ همچنین یکی از چندین محققی است که روی الگوریتم‌هایی کار می‌کنند که می‌توانند حملات میگرنی را بر اساس عوامل و علائمی مانند اختلالات خواب، تغییرات آب و هوایی، حساسیت به نور و تهوع پیش‌بینی کنند — داده‌هایی که همگی از دفتر خاطرات و دستگاه‌های پوشیدنی افراد جمع‌آوری شده‌اند. اگرچه هنوز در حال توسعه است، چیانگ انتظار دارد که چنین ابزارهایی در چند سال آینده در دسترس قرار گیرند تا به افراد کمک کنند بدانند چه زمانی باید اقدامات احتیاطی را انجام دهند یا درمان را زود شروع کنند. او می‌گوید: «این به برنامه‌ریزی زندگی آنها کمک می‌کند.»

یک بیماری چرخه‌ای

پیشرفت در درک میگرن یک موضوع پر فراز و نشیب بوده است. چیانگ می‌گوید: «برای مدت طولانی، مردم میگرن را جدی نمی‌گرفتند.» لیپتون می‌گوید که این امر با تمرکز صرف بر علائم سردرد تشدید شد. حتی در میان محققان میگرن، این تصور که میگرن فقط از یک سردرد تشکیل شده است آنقدر قوی بود که نهادهای تأمین مالی کسانی را که ایده‌های دیگری را دنبال می‌کردند، حتی در سال‌های ۲۰۰۰ نیز نادیده می‌گرفتند. گودزبی می‌گوید که دانشمندی که یکی از کمک‌های مالی او را بررسی می‌کرد، اعلام کرد "مطالعه مرحله پیش‌آگهی اولیه میگرن کاملاً اتلاف وقت است".

اما اوضاع در حال تغییر است. لیپتون اکنون به طور مشترک در حال رهبری مطالعه‌ای است که توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده تأمین مالی می‌شود و هدف آن توسعه معیارهای بالینی میگرن فراتر از سردرد است. این پروژه که سیستم ارزیابی پیامدهای بالینی میگرن (MiCOAS) نام دارد، چهار حوزه جدید از اختلال میگرن را مشخص کرده است: عملکرد شناختی؛ عملکرد فیزیکی؛ عملکرد اجتماعی و عاطفی؛ و علائم میگرنی معمولی سردرد، تهوع و حساسیت به نور. لیپتون می‌گوید اندازه‌گیری علائم شناختی به ویژه برای نشان دادن مزایا یا عدم مزایای ناشی از درمان‌ها مهم است. هنگامی که برخی از اولین مسدودکننده‌های CGRP، مانند ارنوماب و گالکانزوماب، در آزمایش‌های بالینی آزمایش می‌شدند، موفقیت یا شکست آنها بر اساس شدت سردرد، حساسیت به نور و تهوع قضاوت می‌شد، اما چیز دیگری نبود.

تح قیقات شروع به نشان دادن این کرده است که علائم شناختی معمولاً بین حملات میگرنی نیز احساس می‌شوند⁸. به طور کلی تصور می‌شد که مرحله بین‌حمله‌ای بدون علامت است، اما مطالعات تصویربرداری مغزی و الکتروانسفالوگرام نشان داده‌اند که فعالیت مغز دائماً مختل می‌شود⁹.

می فکر می‌کند که همه افراد هر از گاهی تحت تأثیر علائم شبیه میگرن قرار می‌گیرند. او می‌گوید: «همه ما این سیستم‌های چرخه‌ای یکسان را در مغز خود داریم.» برخی از افراد نوسانات مکرری از تهوع یا سردرد دارند، اما فقط برخی از این افراد علاوه بر آن حملات میگرنی دوره‌ای را تجربه می‌کنند. سپس زیرمجموعه‌ای از افراد مبتلا به میگرن‌های دوره‌ای به میگرن مزمن مبتلا می‌شوند — وضعیتی که با ۱۵ روز یا بیشتر سردرد در ماه مشخص می‌شود.

برای گارتساید، که در دهه ۴۰ زندگی خود پس از تجربه این بیماری در تمام عمر خود، مبتلا به میگرن مزمن تشخیص داده شد، به نظر می‌رسد که این بیماری او را به دو فرد مختلف تقسیم کرده است: «یکی عملکردی و توانا. دیگری خسته، از نظر عاطفی ناپایدار و کند فکر می‌کند.» دسترسی به یک مسدودکننده CGRP در سال ۲۰۲۱ باعث شد گارتساید دوباره احساس کامل بودن کند. او می‌گوید: «این باورنکردنی بود»، اما فقط برای مدت کوتاهی: عوارض جانبی باعث شد او ۱۸ ماه بعد درمان را متوقف کند.

تحقیقات میگرن در پنج سال گذشته، به ویژه با توسعه مسدودکننده‌های CGRP که زندگی را تغییر می‌دهند، پیشرفت زیادی داشته است. اما بسیاری از دانشمندان این سوال را مطرح می‌کنند که آیا درمان تمام پیچیدگی‌های میگرن بدون یک بازنگری جدی که این حوزه را از تمرکز بر سردرد و CGRP دور کند، امکان‌پذیر است یا خیر. می می‌گوید، تا زمانی که محققان «درک نکنند که میگرن از کجا منشأ می‌گیرد»، همچنان بر زندگی یک میلیارد نفر در سراسر جهان مسلط خواهد بود.