آزمایش تشخیص زودهنگام سرطان

در ایالات متحده، افراد سالم به طور معمول برای نشانه های تعداد انگشتی از سرطان ها غربالگری می شوند - به عنوان مثال، زنانی که وارد میانسالی می شوند باید یک ماموگرافی معمول برای بررسی سرطان سینه انجام دهند.

متاسفانه، این نوع برنامه تشخیص زودهنگام برای همه سرطان ها معمول نیست. بیشتر بدخیمی ها فقط در مراحل پیشرفته تر تشخیص داده می شوند، زمانی که افراد از قبل علائم دارند و درمان ها بسیار کم اثرتر هستند. نیما نبوی زاده، متخصص رادیوانکولوژی در دانشگاه علوم بهداشتی اورگان در پورتلند می گوید: «همه آن سرطان هایی که ما برای آنها غربالگری نمی کنیم، حدود 70 درصد از کل مرگ و میرهای مرتبط با سرطان را تشکیل می دهند.»

نبوی زاده می گوید ابداع سواب ها و اسکن های بیشتر و بیشتر برای تشخیص هر سرطان موجود «فقط مقیاس پذیر نیست» - دستیابی به دسترسی گسترده و رعایت چهار آزمایش غربالگری سرطان که در حال حاضر در ایالات متحده توصیه می شود، در حال حاضر چالش برانگیز بوده است. اما اگر می توانستید تمام پاسخ ها را از یک ویال خون دریافت کنید چه؟ جذابیت آزمایش‌های تشخیص زودهنگام چندگانه سرطان (MCED) در همین جا نهفته است، که مایعات بدن را برای قطعات DNA، پروتئین‌ها و سایر آثار مولکولی که ممکن است تومور پنهان را آشکار کنند، اسکن می‌کنند. چندین مورد از این آزمایش ها در حال توسعه هستند و تعدادی حتی به صورت بالینی ارزیابی شده اند.

نتایج برخی از این مطالعات اولیه امیدوار کننده است. نبوی زاده، که در مطالعات یک آزمایش MCED به نام Galleri شرکت داشته است که توسط شرکتی به نام Grail در منلو پارک، کالیفرنیا توسعه یافته است، می گوید: «من بیماران سرطانی را می شناسم که اکنون تشخیص سرطان در مراحل اولیه را دارند که در غیر این صورت از آن اطلاعی نداشتند.» تعدادی از این آزمایش ها - از جمله Galleri - راه خود را به بازار باز می کنند. با این حال، هیچ MCED هنوز تأییدیه نظارتی رسمی دریافت نکرده است و هیچ کدام تحت پوشش بیمه درمانی ایالات متحده نیستند.

هنوز ابهامات زیادی در مورد آزمایش های MCED وجود دارد. این موارد شامل تعیین این است که کدام سرطان ها را می توانند به طور قابل اعتماد تشخیص دهند، نحوه پیگیری آزمایش های مثبت توسط پزشکان و اینکه آیا استفاده از این آزمایش ها می تواند به طور معنی داری تعداد مرگ و میرهای ناشی از سرطان را کاهش دهد یا خیر. هیلاری رابینز، اپیدمیولوژیست در آژانس بین المللی تحقیقات سرطان سازمان بهداشت جهانی در لیون، فرانسه، می گوید: «مداخلات غربالگری که بر روی بخش های بسیار گسترده ای از جمعیت انجام می شود - که بیشتر آنها از آن سود نمی برند - باید به خوبی توصیف شوند.» «و مزایای آنها باید قبل از عرضه ثابت شود.»

ردیابی آثار یک تومور

هدف از غربالگری سرطان، تشخیص شاخص های مولکولی یا فیزیولوژیکی مرتبط با بدخیمی در مراحل اولیه و در عین حال تولید کمترین تعداد مثبت کاذب است. روش‌های آشنا مانند ماموگرافی برای تومورهای سینه ناقص هستند، اما سابقه‌ای در کاهش تعداد مرگ‌ومیرهای ناشی از سرطان دارند.

برای MCEDها، چالش سخت تر است. یک آزمایش باید مجموعه ای از ویژگی های مولکولی یا بیومارکرها را شناسایی کند که با طیف گسترده ای از تومورها مرتبط هستند و می توانند در یک نمونه به راحتی به دست آمده مانند خون اندازه گیری شوند. پرکاربردترین بیومارکرها برای MCEDها بر اساس DNA بدون سلول (cfDNA) است که در جریان خون گردش می کند. cfDNA یک محصول جانبی طبیعی مرگ سلولی است و از قبل برای جستجوی ناهنجاری های مادرزادی جنین استفاده می شود.

قطعات ژنومی نیز یک محصول جانبی شناخته شده از تکثیر سلول های توموری هستند. اما تبدیل این قطعات به یک شاخص قابل اعتماد برای تشخیص زودهنگام سرطان تلاش قابل توجهی را می طلبد، زیرا کسر کوچکی از DNA که توسط سلول های توموری ریخته می شود، توسط مقدار بسیار بیشتری از سلول های طبیعی غرق می شود. نیکولاس پاپادوپولوس، متخصص انکولوژی در Johns Hopkins Medicine در بالتیمور، مریلند، می گوید یافتن سرطان به این روش یک مشکل «جستجوی سوزن در انبار کاه» است.

پیشرفت های سریع در سرعت، دقت و توان عملیاتی توالی یابی DNA، همراه با کاهش هزینه ها، این امکان را فراهم کرده است تا سیگنال دفن شده در این نویز را کشف کنیم. در سال 2014، پاپادوپولوس بخشی از تیمی بود که نشان داد می توانند امضاهای cfDNA مرتبط با سرطان را در افرادی که از قبل می دانستند به یکی از انواع مختلف سرطان مبتلا هستند، تشخیص دهند1. این تیم متعاقباً کار خود را با یکی از اولین آزمایش‌های MCED به نام CancerSEEK گسترش داد. این سیستم اکنون تحت نام Cancerguard توسط Exact Sciences، مستقر در مدیسون، ویسکانسین، به صورت تجاری در حال توسعه است.

شرکت های دیگر نیز آزمایش های MCED مبتنی بر cfDNA را به صورت بالینی آزمایش می کنند، از جمله Grail، Singlera Genomics در لا جولا، کالیفرنیا، و Burning Rock Biotech در گوانگژو، چین. برخی از آزمایش ها به دنبال جهش ها یا ناهنجاری های ساختاری کروموزومی مرتبط با سرطان هستند. برخی دیگر، از جمله Galleri، متیلاسیون DNA را بررسی می کنند که اثر تنظیمی قوی بر بیان ژن دارد. اریک کلاین، متخصص انکولوژی Grail می گوید که این شرکت الگوریتم های یادگیری ماشینی را توسعه داده است که می توانند از پروفایل های متیلاسیون برای آشکار کردن نه تنها وجود سرطان، بلکه بافت منشأ آن نیز با دقتی بیش از 90٪ استفاده کنند. Cancerguard همچنین متیلاسیون cfDNA را ارزیابی می کند، اما در کنار سایر بیومارکرهای پروتئینی که شاخص های شناخته شده سرطان های خاص هستند، مانند آنتی ژن اختصاصی پروستات برای سرطان پروستات.

اکثر آزمایش های MCED فقط با استفاده از نمونه های افراد با تشخیص سرطان شناخته شده ارزیابی شده اند - که اغلب به این معنی است که تومور به اندازه کافی توسعه یافته است که علائمی ایجاد کند. اما دو مطالعه آینده نگرانه وجود داشته است که در آن شرکت کنندگان ظاهراً سالم آزمایش شدند و سپس از نزدیک تر ارزیابی شدند تا مشخص شود که آیا نتایج مثبت دقیق هستند یا خیر. اولین، مطالعه DETECT-A، آزمایش CancerSEEK را در بیش از 10000 زن 65 تا 75 ساله ارزیابی کرد2. در مقابل، مطالعه Pathfinder Grail از Galleri، مردان و زنان بالای 50 سال را بررسی کرد و شامل بیش از 6600 نفر بود3.

DETECT-A آزمایش خون خود را با تصویربرداری از کل بدن ترکیب کرد و به مقدار پیش بینی کننده مثبت (PPV) 28٪ دست یافت. این بدان معناست که حدود 1 از هر 4 آزمایش مثبت نشان دهنده تشخیص واقعی سرطان است. Pathfinder کاملاً به آزمایش cfDNA مبتنی بر خون برای تماس تشخیصی اولیه خود تکیه کرد و به PPV 38٪ دست یافت - بیش از 1 از هر 3 آزمایش مثبت دقیق بود. این PPV ها ممکن است متوسط به نظر برسند، اما با توجه به اینکه آزمایش در مجموع تعداد نسبتاً کمی از ضربه ها را ایجاد کرد، این بدان معناست که تعداد کمی از گیرندگان آزمایش یک آزمایش مثبت کاذب را تجربه خواهند کرد (به «دو آزمایش اصلی سیستم های تشخیص زودهنگام چندگانه سرطان نتایج دلگرم کننده ای به دست آورده اند» مراجعه کنید).

دو آزمایش اصلی سیستم های تشخیص زودهنگام چندگانه سرطان نتایج دلگرم کننده ای به دست آورده اند.

جزئیات آزمایش	Pathfinder (فقط خون)	DETECT-A (خون و PET-CT*)
تعداد شرکت کنندگان ارزیابی شده	6621 (63.5٪ زن)	9911 (100٪ زن)
سیگنال مثبت	92 (1.4٪)	53 (0.5٪)
مقدار پیش بینی کننده مثبت (درصد مثبت های مثبت واقعی)	38٪	28.3٪
سهم شرکت کنندگانی که نتیجه مثبت کاذب گرفتند	0.87٪	0.36٪
مقدار پیش بینی کننده منفی (درصد منفی های منفی واقعی)	98.6٪	99.1٪
سرطان های تشخیص داده شده که تومورهای جامد در مقابل سرطان های خون بودند	53٪ جامد، 47٪ هماتولوژیک	93٪ جامد، 7٪ هماتولوژیک
سهم شرکت کنندگانی که نتیجه مثبت کاذب گرفتند	48٪ (14 از 29)	47٪ (7 از 15)

*توموگرافی گسیل پوزیترون - توموگرافی کامپیوتری

توماش بیر، مدیر ارشد پزشکی Exact Sciences می گوید که این نرخ مثبت واقعی متوسط، یک ویژگی است، نه یک اشکال، از مطالعات فعلی MCED. او می گوید: «همه آنها به دنبال ویژگی های خاص بالا برای محدود کردن مثبت های کاذب هستند.» و در واقع، هر دو Pathfinder و DETECT-A به طور کلی نرخ مثبت کاذب تقریباً 1٪ را در کل گروهی که تحت آزمایش قرار گرفتند، به دست آوردند - به طور قابل توجهی بهتر از آنچه بسیاری از روش های غربالگری تک سرطانی موجود به دست می آورند. آلن هکشاو، متخصص اپیدمیولوژی سرطان در University College London می گوید: «آزمایش های غربالگری که در حال حاضر توصیه می شود، 5 تا 10 درصد از افرادی را که سرطان ندارند، انتخاب می کنند.» این افراد «بیوپسی، تمام اسکن های تصویربرداری را انجام می دهند و ممکن است یک یا دو ماه طول بکشد تا بفهمند که در نهایت سرطان ندارند».

همچنین مهم است که توجه داشته باشید که اکثریت تومورهای شناسایی شده توسط MCEDها در غیر این صورت تشخیص داده نمی شدند. در واقع، کلاین می گوید، Pathfinder دو برابر بیشتر از آنچه که با روش های غربالگری استاندارد مشاهده می شد، سرطان را شناسایی کرد.

به اندازه کافی زود هست؟

با این حال، این اعداد دلگرم کننده پیچیدگی پنهانی را پنهان می کنند. روث اتزیونی، متخصص آمار زیستی در مرکز سرطان فرد هاچینسون در سیاتل، واشنگتن توضیح می دهد: «این فقط در مورد آزمایش نیست - بلکه در مورد آزمایش همراه با قابلیت تشخیص زودهنگام سرطان است.»

اگرچه هدف این است که سرطان را زود تشخیص دهیم، اما برخی از تشخیص های صحیحی که آزمایش ها به دست آوردند، بیماری در مراحل آخر بود که بدون توجه سپری شده بود. در DETECT-A، تنها 65 درصد از تشخیص ها نشان دهنده بیماری در مراحل اولیه بود. در Pathfinder، این رقم فقط 48 درصد بود. عملکرد نیز در بین بافت ها متفاوت بود. به عنوان مثال، بیشتر سرطان های مرحله اولیه شناسایی شده در Pathfinder بدخیمی های خونی بودند. رابینز می گوید: «این چیزی است که باید در نظر گرفت زیرا تشخیص زودهنگام سرطان های هماتولوژیک مانند لنفوم به اندازه تشخیص زودهنگام تومورهای جامد مهم نیست.»

این ناسازگاری تا حدی به ویژگی های خود cfDNA به عنوان یک بیومارکر نسبت داده می شود، که در بین سرطان ها تنوع قابل توجهی را نشان می دهد. بیر می گوید تومورهای ریه، تخمدان، کبد و معده cfDNA بیشتری نسبت به سرطان های تیروئید، سینه و پروستات می ریزند و شناسایی ریزش های سنگین تر آسان تر خواهد بود. رشد های بسیار اولیه و پیش بدخیم نیز cfDNA کمتری آزاد می کنند و احتمالاً توسط آزمایش MCED از دست می روند. هکشاو فکر می کند این می تواند سودمند باشد، زیرا بسیاری از این رشد ها هرگز به سرطان تبدیل نمی شوند و یک «ضربه» در اینجا می تواند افراد بیشتری را به سمت درمان بیش از حد سرطان هایی سوق دهد که اگر تشخیص داده نمی شدند، مشکلی ایجاد نمی کردند، که همچنان مشکلی برای سرطان پروستات و سینه است. هکشاو می گوید: «اگر سرطانی را ببینید، احتمالاً باید در مورد آن اقدام کنید.» «ممکن است واقعاً چیز خوبی باشد اگر آزمایش های MCED به طور ترجیحی سرطان هایی را انتخاب کنند که قرار است کشنده باشند.»

متوقف کردن برخی از سرطان ها با گسترش آنها تقریباً غیرممکن می شود، اما این اتفاق برای همه نمی افتد - و گزینه های درمانی همچنان برای بیماری پیشرفته ظاهر می شوند. نبوی زاده می گوید که در تجربه او، «سرطان های مرحله 3 زیادی وجود دارد که در واقع می توانیم نتایج نسبتاً مطلوبی برای آنها داشته باشیم و شناسایی آن سرطان مرحله 3 یک باخت نیست». بنابراین، حتی یک MCED که از نظر زمان بندی کم بیاورد، همچنان می تواند سود بالینی قابل توجهی داشته باشد.

علیرغم عملکرد تشخیصی امیدوارکننده MCEDهای فعلی، متخصصان انکولوژی منتظر اثبات این هستند که این سیستم ها در واقع نتایج بیماران را بهبود می بخشند. بیر، پاپادوپولوس و همکارانشان افراد را چهار تا پنج سال پس از پایان DETECT-A پیگیری کرده اند و نتایج دلگرم کننده ای داشته اند4. پاپادوپولوس می گوید: «کسانی که سرطان مرحله 1 و 2 داشتند و نیمی از کسانی که مرحله 3 داشتند، هنوز زنده هستند.» اما این اثبات این نیست که MCEDها زندگی هایی را نجات می دهند که در غیر این صورت از دست می رفتند.

استاندارد طلایی برای ارزیابی اثربخشی، آزمایش بالینی کنترل شده تصادفی است. تنها یک آزمایش MCED از این دست در حال حاضر در حال انجام است - یک آزمایش حمایت شده توسط Grail از Galleri در سرویس بهداشت ملی (NHS) بریتانیا، که در سال 2021 آغاز شد و انتظار می رود نتایج آن در سال 2026 گزارش شود.

اما بحث قابل توجهی در مورد بهترین راه برای اندازه گیری مزایای ارائه شده توسط غربالگری MCED وجود دارد. لوری میناسیان، معاون مدیر بخش پیشگیری از سرطان در موسسه ملی سرطان (NCI) ایالات متحده می گوید: «ما اعتماد زیادی به مرگ و میر ناشی از سرطان خاص داریم.» «اگر بر اثر سرطان بمیرید، این یک نقطه پایانی کاملاً عینی است.»

با این حال، چنین نقاط پایانی می توانند مطالعات طولانی و پرهزینه ای را ایجاد کنند. کلاین به یک آزمایش NCI برای مطالعه ارزش غربالگری سرطان پروستات، ریه، روده بزرگ و تخمدان اشاره می کند که تقریباً 155000 شرکت کننده را بین سال های 1993 و 2006 ردیابی کرد. کلاین می گوید: «این هزینه بیش از 450 میلیون دلار آمریکا بود و 20 سال طول کشید تا نتایج گزارش شود.» «من به عنوان یک متخصص، مایل نیستم 10 تا 15 سال دیگر منتظر بمانم تا نقطه پایانی مرگ و میر را بفهمم تا بفهمم که آیا این فناوری جدید تأثیر مفیدی خواهد داشت یا خیر.»

و بنابراین شکار برای نقاط پایانی جایگزین که مزیت مرگ و میر را به دست می آورند در جریان است. برای آزمایش NHS-Galleri، معیار اصلی نتایج این است که چه تعداد سرطان پیشرفته در میان افرادی که MCED دریافت می کنند در مقابل کسانی که MCED دریافت نمی کنند، تشخیص داده می شود. این رویکرد بر این ایده استوار است که تشخیص زودهنگام به جلوگیری از ظهور سرطان های مرحله آخر کمک می کند و بنابراین منجر به کاهش سرطان هایی می شود که در نهایت کشنده از آب در می آیند.

با این حال، یک مطالعه در سال 2024 توسط رابینز و همکارانش داستان پیچیده تری را نشان می دهد. برای برخی از سرطان ها، مانند ریه و تخمدان، به نظر می رسید که تشخیص زودهنگام تعداد مرگ و میرها را کاهش می دهد، اما این رابطه برای سرطان روده بزرگ و پروستات ضعیف بود5. او می گوید: «این فقط ترکیبی بزرگ از چیزهای متفاوت است و میزان این ناهمگونی با افزایش تعداد سرطان هایی که برای آنها غربالگری انجام می شود، افزایش می یابد.»

آزمایش تشخیص زودهنگام

تلاش هایی برای روشن تر کردن بیشتر این زمینه در حال انجام است. کنسرسیوم MCED چهره های برجسته ای از دانشگاه، صنعت، دولت و مراقبت های بهداشتی را گرد هم آورده است تا بهترین شیوه ها را برای توسعه، آزمایش و استقرار این سیستم ها توسعه دهند. و در سال 2024، NCI شبکه تحقیقات غربالگری سرطان را راه اندازی کرد، که در حال آماده سازی برای راه اندازی اولین آزمایش بالینی MCED خود است.

میناسیان می گوید: «اولین سوال در دستور کار این است که آیا این کار امکان پذیر است؟» اما چالش های دیگری نیز وجود دارد.

به عنوان مثال، مسئله نحوه ادامه کار پس از نتیجه مثبت وجود دارد. برخی از آزمایش‌های MCED، مانند Cancerguard، نمی‌توانند منبع بافتی سیگنال تومور را در خون آشکار کنند و نیاز به پیگیری با تصویربرداری از کل بدن دارند. در مقابل، الگوریتم‌های Galleri می‌توانند مکان یک تومور مشکوک را با دقت قابل توجهی، کاملاً بر اساس پروفایل‌سازی cfDNA آشکار کنند. اما این نتایج به صورت احتمالات ارائه می شوند - و بالاترین منبع بافتی رتبه بندی شده ممکن است همیشه منعکس کننده مکان واقعی تومور نباشد.

بافت های مختلف به روش های پیگیری متفاوتی نیاز دارند و اتزیونی نگران این است که تأیید ممکن است تلاش قابل توجهی را بطلبد. او می گوید: «شما به یک متخصص آمار و یک رادیولوژیست نیاز دارید که در کنار هم بنشینند تا بفهمند چگونه آن را استراتژیک کنند.» این می تواند به یک مانع اساسی برای استقرار گسترده غربالگری MCED تبدیل شود و ممکن است نیاز به سازماندهی مجدد در سیستم مراقبت های بهداشتی داشته باشد. نبوی زاده از ایجاد مراکز منطقه ای برتری MCED حمایت می کند که با متخصصانی که می توانند به آن دسته از مراکزی که فاقد تخصص برای تأیید صحیح نتایج MCED هستند، کمک کنند.

با این وجود، جامعه بالینی به طور کلی باید در مورد نحوه استفاده موثر از MCEDها و تعهدات آنها در پیگیری آموزش ببیند. میناسیان می گوید: «هیچ دستورالعملی در مورد زمان توقف، میزان انجام و اگر خیلی زود متوقف شوم، از من شکایت می شود؟»

بیماران نیز باید واقعیت های این آزمایش ها را درک کنند و این که یک قبض بهداشتی ظاهراً پاک از یک MCED با اعتبار خوب به این معنی نیست که می توانند کولونوسکوپی یا ماموگرافی را نادیده بگیرند. کلاین می گوید: «آزمایش MCED برای استفاده علاوه بر غربالگری «استاندارد مراقبت» در نظر گرفته شده است، نه جایگزین آن.»

Exact Sciences و Grail هر دو در حال انجام مطالعات آینده نگرانه چند ساله برای ارزیابی مزایا و تأثیر غربالگری MCED و نحوه پاسخگویی افراد پس از نتایج آزمایش منفی یا مثبت هستند. مطالعه Falcon Exact Sciences، که سال گذشته راه اندازی شد، 25000 شرکت کننده را به مدت 5 سال پیگیری خواهد کرد. بیر می گوید: «ما قصد داریم به این نگاه کنیم که بیماران در مورد تجربه خود چه احساسی دارند.» او می افزاید، نگرانی اصلی این خواهد بود که «مطمئن شویم که مردم از نتیجه منفی آزمایش خون به عنوان دلیلی برای صرف نظر کردن از غربالگری استاندارد مراقبت استفاده نمی کنند.»

در ایالات متحده، مسیرهایی وجود دارد که به عموم مردم اجازه می دهد حتی بدون تأییدیه نظارتی رسمی از سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) به آزمایش MCED دسترسی داشته باشند. آزمایش Galleri Grail از قبل برای بسیاری از بیماران ایالات متحده تجویز شده است و کلاین می گوید که داده های حاصل - از 290000 آزمایش تاکنون - بینش ارزشمندی در مورد عملکرد واقعی Galleri ارائه می دهد. کلاین می گوید: «این افراد بدبین هستند که می گویند، خوب، ما نمی توانیم کاری انجام دهیم تا زمانی که FDA آن را تأیید کند.» FDA در حال بررسی تشدید قوانین در مورد نظارت خود بر چنین «آزمایش‌های توسعه‌یافته در آزمایشگاه» (LDT) است، اما با وجود یک دولت ریاست‌جمهوری جدید در حال حاضر، آینده مقررات LDT یک سوال باز است.

میناسیان از جمله کسانی است که نگران حرکت خیلی سریع به بازار با یک دسته جدید از آزمایش ها است - به خصوص اگر سایر توسعه دهندگان آزمایش از Grail پیروی کنند و گزینه های فراوانی گیج کننده را به پزشکان و بیماران ارائه دهند. او می گوید: «چیزی که ما واقعاً نمی دانیم این است که چگونه بهترین استفاده را از آن ببریم - مطمئن نیستم که اینها برای همه کسانی که در معرض خطر کم هستند، بهینه هستند.» با این حال، او می افزاید، «آنها به اندازه کافی خوب هستند که ما می خواهیم آنها را مطالعه کنیم تا بتوانیم بفهمیم چگونه به روش صحیح از آنها استفاده کنیم، تا همه سود ببرند.»

doi: https://doi.org/10.1038/d41586-025-00530-4

منابع

1. Bettegowda, C. et al. Sci. Transl. Med. 6, 224ra24 (2014).
2. Lennon, A. M. et al. Science 369, eabb9601 (2020).
3. Schrag, D. et al. Lancet 402, 1251–1260 (2023).
4. Buchanan, A. H. et al. Cancer Prev. Res. 17, 349–353 (2024).
5. Feng, X. et al. JAMA 331, 1910–1917 (2024).