به مدت 20 سال تمانی هریس زندگی پر از درد و رنجی را تجربه کرد. او با بیماری سلول داسی‌شکل به دنیا آمد. سلول‌های قرمز خون او، که به دلیل یک نسخه جهش‌یافته از هموگلوبین صاف و سفت شده بودند، به سختی می‌توانستند به آرامی از طریق رگ‌های خونی او حرکت کنند. چندین بار در ماه او یک "بحران" را تجربه می‌کرد، جایی که سلول‌هایش در جایی از بدنش گیر می‌کردند و باعث درد شدید می‌شدند. او برای بهبودی به مواد افیونی قوی و اغلب انتقال خون نیاز داشت. او پذیرفته بود که ممکن است در جوانی بمیرد.
والدینش او را تشویق کردند تا در یک کارآزمایی برای درمان مبتنی بر CRISPR برای بیماری سلول داسی‌شکل و بتا-تالاسمی، یکی دیگر از اختلالات ژنتیکی ناتوان‌کننده خون، شرکت کند. این درمان، Casgevy، توسط Vertex Pharmaceuticals، یک شرکت داروسازی در بوستون، و CRISPR Therapeutics، یک شرکت بیوتک سوئیسی که توسط Emmanuelle Charpentier، یکی از مخترعان CRISPR، تأسیس شده بود، ساخته شد. در ماه مه 2021، خانم هریس از کالج در فلوریدا به نیویورک سفر کرد تا DNA او ویرایش شود.
بیرون با قدیمی، داخل با جدید
بیماری سلول داسی‌شکل را می‌توان با پیوند مغز استخوان حاوی سلول‌های بنیادی که ژن هموگلوبین معیوب ندارند و در نتیجه سلول‌های قرمز خون سالم تولید می‌کنند، درمان کرد. اما بدون یک اهداکننده با تطابق خوب - و حتی خواهر و برادرها نیز ممکن است به اندازه کافی شبیه نباشند - پیوند ناموفق خواهد بود یا به بدن گیرنده حمله می‌کند. کاری که Casgevy انجام می‌دهد این است که سلول‌های خود بیمار را، که از قبل یک تطابق کامل هستند، به یک پیوند تبدیل می‌کند. پزشکان سلول‌های بنیادی را از مغز استخوان بیمار برداشت می‌کنند و سپس آنها را به آزمایشگاه می‌فرستند، جایی که از CRISPR برای افزایش تولید نسخه دیگری و کاربردی از هموگلوبین استفاده می‌شود. این نسخه در طول رشد جنینی استفاده می‌شود اما در بدو تولد کاهش می‌یابد. بیمار - پس از اینکه ابتدا سلول‌های قدیمی خود را با یک رژیم شیمی‌درمانی وحشیانه که اغلب باروری را از بین می‌برد، از بین برده است - سپس سلول‌های ویرایش‌شده خود را به عنوان پیوند دریافت می‌کند.
به نظر می‌رسد این درمان خانم هریس را درمان کرده است. او در سه سال گذشته بحرانی نداشته است. به نظر می‌رسد که این درمان در 39 نفر از 42 شرکت‌کننده در کارآزمایی او مؤثر بوده است. بیماران بتا-تالاسمی که Casgevy دریافت کرده‌اند نیز تحولی مشابه داشته‌اند. در سال 2023، Casgevy اولین درمان CRISPR بود که از تنظیم‌کننده‌ها، ابتدا در بریتانیا و سپس در آمریکا، تأییدیه دریافت کرد و به کلینیک رسید. قیمت فهرست آن در آمریکا 2.2 میلیون دلار است.
Casgevy به وعده اصلی CRISPR مبنی بر اینکه بیماری‌ها را می‌توان از نظر ژنتیکی درمان کرد، عمل می‌کند. در اواخر دهه 2010 و اوایل دهه 2020، این وعده هیجان و سرمایه‌گذاری عظیمی را برانگیخت. شرکت‌های بیوتک ویرایش ژن به سرعت رشد کردند و با وجود داشتن داده‌های بالینی اندک، صدها میلیون دلار جذب کردند. هنگامی که همه‌گیری کووید شیوع پیدا کرد، این ایده که بیوتکنولوژی قرار است جهان را نجات دهد، فقط به هیاهو دامن زد.
سپس نرخ‌های بهره افزایش یافت و علاقه سرمایه‌گذاران را کاهش داد. و هنگامی که کل صنعت متوقف شد، CRISPR هنوز چیزهای زیادی برای اثبات داشت. آیا این درمان می‌تواند چیزی غیر از یک پیوند مغز استخوان طاقت‌فرسا باشد؟ آیا سیستم‌های مراقبت‌های بهداشتی قیمت بالای یک درمان یک‌باره را پرداخت خواهند کرد؟ علاوه بر این، شرکت‌های زیادی به دنبال بیماری‌های مشابه به روش‌های مشابه بودند.
سال‌های سختی در پی آمد. شرکت‌ها داروهای بیماری‌های ژنتیکی نادر را به نفع بیماری‌های "با ارزش" با بیماران بیشتر کنار گذاشتند. یک شرکت بیوتک، Editas، با وجود نتایج خوب در آزمایش‌های اولیه، کار بر روی درمان خود برای بیماری‌های ارثی شبکیه را متوقف کرد و سپس برنامه موفقیت‌آمیز خود را برای رقیب Casgevy تعطیل کرد. Prime Medicine، یکی دیگر از شرکت‌های بیوتک، خط تولید خود را از هجده برنامه درمانی به پنج برنامه کاهش داد. Tome Biosciences، که با بیش از 200 میلیون دلار بودجه وارد این عرصه شده بود، مغازه خود را بست. این یک محاسبه سخت بود. فئودور اورنوف، متخصص ژنتیک در دانشگاه کالیفرنیا، برکلی، می‌گوید: «تا اینجای کار وعده برنده جایزه نوبل CRISPR به عنوان یک درمان همه‌کاره.»
و با این حال. این واقعیت که Casgevy کار می‌کند، مهم است. ظهور ابزارهایی که می‌توانند ویرایش‌های دقیق‌تری نسبت به CRISPR ایجاد کنند نیز مهم است. ویرایش پایه، که در سال 2016 توسط دیوید لیو در مؤسسه Broad در ماساچوست اختراع شد، در واقع یک جفت باز را در DNA با دیگری عوض می‌کند. ویرایشگرهای پایه برای اولین بار در سال 2022 وارد آزمایش‌های انسانی شدند و داده‌های اولیه امیدوارکننده به نظر می‌رسند. Prime editing، اختراع بعدی دکتر لیو، می‌تواند هر چیزی را از یک باز تا کل بخش‌های DNA را با کپی کردن از یک الگوی سفارشی بازنویسی کند. این روش در سال 2024 آزمایش‌های انسانی را آغاز کرد.
و بازارها در حال ایجاد هستند. بیش از 50 نفر روند دریافت Casgevy را آغاز کرده‌اند (بدون احتساب شرکت‌کنندگان در کارآزمایی). این تنها بخش کوچکی از 8 میلیون نفر مبتلا به بیماری سلول داسی‌شکل است، اما Vertex با قیمت‌های فعلی معتقد است که Casgevy یک چشم‌انداز چند میلیارد دلاری است. تحلیلگران موافق هستند و به معاملات پرداخت‌کننده عمومی در آمریکا و انگلیس و گسترش آینده به خاورمیانه، که شیوع بالایی از بیماری سلول داسی‌شکل و بتا-تالاسمی دارد، اشاره می‌کنند.
درون تنی وریتاس
اما برای اینکه CRISPR پزشکی را متحول کند، باید فراتر از درمان‌های پرهزینه برای بیماری‌هایی که نیاز به پیوند مغز استخوان طاقت‌فرسا دارند، گسترش یابد. باید بیماری‌ها را به روش‌های ملایم‌تر و با هزینه‌های کمتر درمان کند. فرستادن سلول‌ها برای ویرایش پرهزینه است. تعدادی از شرکت‌ها روی درمان‌های درون تنی کار می‌کنند، که با انجام تمام ویرایش‌ها در داخل بدن به جای پیوند عمل می‌کنند. این داروها ارزان‌تر و مهربان‌تر با بیماران خواهند بود و به شرکت‌ها اجازه می‌دهند بیماری‌های شایع‌تری را درمان کنند. اما رساندن آنها به مکان‌های مناسب در بدن یک چالش بوده است.
برای حمله به این مشکل، این حوزه به شدت روی نانوذرات لیپیدی (LNPs) شرط بسته است. این حباب‌های ریز چربی، که به صورت انفوزیون داده می‌شوند، ثابت کردند که می‌توانند در مقیاس بزرگ تولید شوند، زمانی که واکسن‌های mRNA را در برابر کووید تحویل دادند. هر نانوذره حاوی یک سیستم راهنمایی CRISPR و یک مولکول mRNA است که پروتئین ویرایش را تولید می‌کند. Verve Therapeutics، یک شرکت بیوتک در کمبریج، ماساچوست، یک سیستم ویرایش پایه تحویل‌شده با نانوذره را در آزمایش‌های بالینی دارد که با خاموش کردن یک ژن تنظیم‌کننده کلسترول به نام PCSK9، بیماری قلبی را درمان می‌کند. ویرایشگر نتایج اولیه خوبی نشان داد، اما این شرکت مجبور شد یک کارآزمایی را در سال 2024 متوقف کند زیرا یکی از شرکت‌کنندگان واکنش نامطلوبی به LNPها نشان داد. آزمایش دیگری با فرمولاسیون LNP متفاوت در حال انجام است.
اگر Verve بتواند گره‌های موجود در تحویل را باز کند، جایزه بزرگی خواهد بود. هدف از کارآزمایی LNP درمان بیماری زودرس عروق کرونر و افراد مبتلا به هایپرکلسترولمی خانوادگی، یک بیماری ژنتیکی که میلیون‌ها نفر در سراسر جهان را تحت تأثیر قرار می‌دهد، ایجاد کلسترول بالا و خطر جدی بیماری قلبی عروقی آترواسکلروتیک (ASCVD) است. اما هدف نهایی این شرکت درمان هر کسی است که به ASCVD مبتلا است - یک گروه بیمار متشکل از بیش از 300 میلیون نفر - و روزی کسانی که صرفاً در معرض خطر ابتلا به آن هستند.
و اگر بتوان LNPها را به گونه‌ای ساخت که ویرایشگرها را با خیال راحت تحویل دهند، جهش بزرگ بعدی ساخت نسخه‌هایی خواهد بود که می‌توانند به اندام‌هایی غیر از کبد، جایی که LNPها به طور طبیعی در آن تجمع می‌یابند، تحویل داده شوند (و این برای درمان بیماری قلبی مؤثر است). اگر LNPها - یا یک وسیله نقلیه جایگزین - ساخته شوند که بتوانند، به عنوان مثال، به مغز برسند، ویرایشگرهای ژن می‌توانند روی طیف وسیعی از بیماری‌های مغزی که در حال حاضر فراتر از دسترس CRISPR هستند، کار کنند. برخی از محققان به ذرات شبه ویروسی روی آورده‌اند، که کپسول‌هایی هستند که از پروتئین‌های ویروسی برای جذب شدن توسط سلول‌ها استفاده می‌کنند، اما بدون یک ژنوم ویروسی برای ایجاد عفونت. جنیفر دودنا، که CRISPR را به طور مشترک اختراع کرده است، روی نسخه‌ای کار می‌کند که آن را "وسایل نقلیه تحویل پوشیده" می‌نامد، که می‌توان آنها را مانند LNPها تولید کرد اما با مولکول‌هایی تزئین شده‌اند که توسط انواع سلول‌های خاص تشخیص داده می‌شوند.
انتظار می‌رود در نیمه اول سال 2025 برای آزمایش‌هایی که توسط Verve و یک شرکت دیگر کمبریجی به نام Intellia Therapeutics انجام می‌شود، به‌روزرسانی‌هایی ارائه شود، که دارای یک درمان درون تنی برای آنژیوادم ارثی، یک بیماری تورم است. شرایط برای سرمایه‌گذاری نیز بهتر به نظر می‌رسد. نرخ‌های بهره کاهش یافته است. و سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) موافقت کرده است که استانداردهای نظارتی سخت‌گیرانه خود را کاهش دهد تا شرکت‌ها بتوانند از اجزای درمانی، مانند ویرایشگرها یا وسایل نقلیه تحویل، برای درمان‌های مختلف بدون نیاز به آزمایش مجدد آنها استفاده کنند.
دکتر اورنوف از خبر FDA استقبال می‌کند، اما نگران است که شرکت‌های انتفاعی با این وجود افراد مبتلا به بیماری‌های ژنتیکی نادر را رها کرده‌اند. او می‌ترسد که اکثر این بیماران بالقوه منتظر بمانند تا یک درمان توسعه‌یافته توسط بیوتک را دریافت کنند. برای رسیدگی به این موضوع، دکتر اورنوف، دکتر دودنا و همکارانش در دانشگاه کالیفرنیا در سان فرانسیسکو و لس آنجلس، یک مشارکت غیرانتفاعی با Danaher، یک شرکت خوشه‌ای جهانی و تولیدکننده CRISPR، برای تجویز دارو به بیماران مبتلا به بیماری‌های ژنتیکی نادر از طریق یک کارآزمایی بالینی بزرگ با سبک "چتری" ایجاد کرده‌اند. (این برخلاف آزمایش‌های واکسن سرطان شخصی‌سازی‌شده نیست که توسط Merck، یک غول داروسازی، انجام می‌شود، جایی که هر واکسن برای جهش خاص شرکت‌کننده منحصر به فرد است.)
CRISPR هنوز راه زیادی تا تبدیل شدن به استاندارد مراقبت برای همه بیماری‌های ژنتیکی، آن‌طور که دکتر دودنا تصور می‌کند، دارد. برای برخی، ممکن است جایگزین‌های بهتری وجود داشته باشد که به ویرایش DNA متکی نباشند، مانند داروهای هدف‌گیری پروتئین برای فیبروز کیستیک (که درمان‌های CRISPR نیز برای آن در حال توسعه است)، یا درمان‌های "آنتی‌سنس" که می‌توانند با اتصال به mRNA قبل از ترجمه آن به پروتئین‌ها، خروجی ژن‌ها را مسدود کنند. با این حال، با شروع درک بیشتر دانشمندان در مورد اینکه چگونه ژنتیک زیربنای انواع بیماری‌های نادر و شایع است یا آنها را شکل می‌دهد، فضایی که CRISPR می‌تواند در آن مفید باشد، همچنان در حال رشد است. برای استفاده کامل از این مزیت، پزشکان ویرایش ژن نمی‌توانند اجازه دهند که پیشرفت متوقف شود. ¦