توأم‌نگاری ژنوم کامل خطر پنهان سرطان خون را در کودکان آشکار کرد

حدود ۱ از هر ۲۰ کودک مبتلا به سرطان خون، خطر ژنتیکی ارثی را با خود حمل می‌کند و برای بیشتر آن‌ها تا زمانی که بیمار نشدند، کسی از این موضوع خبر نداشت. مطالعه اخیری ژنوم ۱۸۱ کودک مبتلا به سرطان خون حاد تازه‌تشخیص‌داده‌شده را توالی‌یابی کرد. نُه نفر خطر ارثی داشتند و شش نفر از این نُه نفر تاکنون هرگز شناسایی نشده بودند. یافته‌ها در هشت کودک به پایش اختصاصی منجر شد و در چهار کودک درمان را تغییر داد.

در کتاب «دیگر فرزند سرنوشت نیست: بازنویسی سرنوشت ژنتیکی»، من استدلال کردم که ژنوم هر کودک باید در بدو تولد یا پیش از آن خوانده شود. نتایج سوئدی از این استدلال حمایت می‌کند. این نتایج همچنین ضعف اصلی آن تاکنون را نشان می‌دهند: ما ژنوم کامل را توالی‌یابی می‌کنیم اما تنها بخش کوچکی از آن را می‌خوانیم.

سرطان خون شایع‌ترین سرطان در کودکان و نوجوانان است. این بیماری حدود یک چهارم موارد جدید سرطان در کودکان را در ایالات متحده تشکیل می‌دهد. سوئد هر سال حدود ۱۰۰ کودک مبتلا به سرطان خون را تشخیص می‌دهد.

بیشتر سرطان خون دوران کودکی ناشی از جهش‌های ژنتیکی درون سلول‌های خونی در حین رشد کودک است. با این حال، برخی کودکان با یک تغییر «زایشی» (germline) به دنیا می‌آیند؛ یعنی واریانتی که در همه سلول‌های بدن وجود دارد. این تغییرات اغلب در خانواده‌ها منتقل می‌شوند. خطر زایشی از سه جهت اهمیت دارد: برخی شیمی‌درمانی‌ها برای این کودکان خطرناک‌تر است؛ ممکن است خطر ابتلای دوباره به سرطان را داشته باشند؛ و والدین و خواهران و برادرانشان نیز ممکن است بدون آگاهی همان واریانت را حمل کنند. تاکنون ۴۵ ژن با خطر ارثی سرطان خون دوران کودکی مرتبط شناخته شده‌اند.

مطالعات پیشین تخمین زده‌اند که ۴ تا ۱۰ درصد کودکان مبتلا به سرطان‌های خونی چنین استعدادی دارند. بیشتر این مطالعات کودکانی را آزمایش کرده‌اند که از پیش مشکوک به خطر ارثی بوده‌اند؛ این امر می‌تواند آمار را بالاتر نشان دهد.

تیم مؤسسه کارولینسکا به همه کودکانی که بین دسامبر ۲۰۲۱ و آوریل ۲۰۲۴ در شش مرکز درمان سرطان کودکان سوئد مبتلا به سرطان خون حاد تشخیص داده شدند، آزمایش پیشنهاد کرد. از میان ۲۱۳ کودکی که در این دوره تشخیص داده شدند، ۱۸۱ نفر شرکت کردند. این گروه از نظر سن و نوع بیماری، هم‌خوانی نزدیکی با جمعیت کل کشور داشت.

راهبرد مطالعه سه بخش داشت. پزشکان بررسی بالینی ساختارمندی از سابقه خانوادگی و ویژگی‌های جسمانی هر کودک انجام دادند. ژنوم هر کودک از نمونه پوست توالی‌یابی شد و سپس با استفاده از فهرستی متشکل از ۱۸۹ ژن شناخته‌شده استعداد ارثی سرطان تحلیل گردید. هنگامی که کودکی واریانت مضری حمل می‌کرد، تیم آن را با DNA سلول‌های سرطانی کودک نیز مقایسه می‌کرد.

از میان ۱۸۱ کودک، نُه نفر استعداد ارثی زایشی داشتند. شش نفر شرایطی مرتبط با سرطان خون داشتند. سه کودک دیگر واریانت‌هایی در ژن‌هایی حمل می‌کردند که عمدتاً با سرطان‌های بزرگسالان روده، پستان و اندام‌های دیگر مرتبط‌اند. این یافته‌ها به آزمایش زنجیره‌ای خویشاوندان و برنامه‌های پایش بزرگسالان منجر شد.

مهم‌ترین یافته مطالعه چیزی بود که فهرست استاندارد ژن‌ها از دست داده بود. کودکی وجود داشت که نشانه‌های آشکار یک اختلال ژنتیکی را نشان می‌داد — مانند تجمع بیش از حد مایع در مغز، کندی رشد و ضعف عضلات — اما هنگامی که توالی او با فهرست معمول ۱۸۹ ژنی شناخته‌شده افزایش‌دهنده خطر سرطان بررسی شد، هیچ چیز غیرعادی‌ای یافت نشد. به عبارت دیگر، با وجود آنکه علائم کودک نشان‌دهنده مشکل ژنتیکی بود، آزمایش ژنتیک منفی اعلام شد.

سپس تیم، ژنوم کودک را همراه با هر دو والد توالی‌یابی کرد و در کل مجموعه ژن‌های بیماری شناخته‌شده جستجو نمود. این جستجوی گسترده‌تر واریانت جدیدی را یافت که باعث سندرم تاتون-براون-رحمن می‌شود. این تشخیص خطر ابتلا به سرطان خون را حدود ۲۵۰ برابر افزایش می‌دهد. پنل این واریانت را حذف کرده بود زیرا در سال ۲۰۲۰ ساخته شده بود، زمانی که شواهد مرتبطکننده این ژن با سرطان خون تازه در حال ظهور بود.

حدود ۱۰ درصد کودکان خویشاوند نزدیکی با سرطان دوران کودکی داشتند و ۹ درصد خویشاوندانی با سرطان‌های خونی داشتند. با این حال هیچ کودکی با سابقه خانوادگی مثبت واریانت مضری در هیچ‌یک از ژن‌های فهرست نداشت. مطالعه نتیجه گرفت که «به احتمال زیاد سندرم‌های استعداد ارثی کشف‌نشده سرطان خون وجود دارند». این بدان معناست که پنل‌های متمرکز احتمالاً نمی‌توانند کل مجموعه خطر ارثی را پوشش دهند. در نتیجه، اتکا به فهرست ژن‌های ازپیش‌تعیین‌شده یک محدودیت کلیدی است. این روش‌ها همچنین ممکن است واریانت‌های موزاییکی را که در کمتر از حدود ۲۰ درصد سلول‌ها وجود دارند، از دست بدهند.

این یافته‌ها درسی بنیادین برای پزشکی ژنومی ارائه می‌دهند. مطالعه ژنوم‌های کامل تولید کرد، اما عمداً کمتر از ۲۰۰ ژن را بررسی نمود. برنامه‌های بزرگ نوزادان نیز کار مشابهی انجام می‌دهند. مطالعه نسل (Generation Study) در انگلستان ژنوم‌های کامل را توالی‌یابی می‌کند و تنها حدود ۴۰۰ ژن مرتبط با بیماری‌های قابل‌درمان کودکان را تحلیل می‌کند. تحلیل محدود، تفسیر را مدیریت‌پذیر نگه می‌دارد، اما به این معناست که پاسخ‌ها نمی‌توانند بهتر از فهرستی باشند که از آن می‌آیند. متأسفانه این فهرست‌ها همیشه از علم عقب خواهند ماند.

زمان‌بندی به اندازه دامنه اهمیت دارد. در این مطالعه، DNA زایشی عمدتاً از سلول‌های پوستی کشت‌شده به دست آمد. این انتخاب خوبی در سرطان خون است، زیرا خون به سلول‌های سرطانی آلوده است، اما کشت سلولی سه تا چهار هفته زمان می‌برد. این فاصله زمانی می‌تواند هنگامی که خانواده‌ای برای فرزندش تصمیم درمانی می‌گیرد، تعیین‌کننده باشد. ژنومی که در بدو تولد و پیش از هر سرطانی خوانده شود، هنگام تشخیص بیماری از پیش در پرونده موجود خواهد بود. همچنین با کشف ژن‌های جدید، آماده تحلیل مجدد خواهد بود.

غربالگری ژنوم نوزادان اکنون ممکن است. در مطالعه گاردین (GUARDIAN) در نیویورک، توالی‌یابی برای ۹۹.۶ درصد از ۴۰۰۰ نوزاد نخست با موفقیت انجام شد و ۷۲ درصد خانواده‌ها با مشارکت موافقت کردند. توالی‌یابی ژنوم ۱۲۰ نوزاد مبتلا به شرایط جدی را شناسایی کرد. غربالگری استاندارد نوزادان تنها ۱۰ نفر از آن‌ها را یافت.

هزینه‌های واقعی نیز برای سنجش وجود دارد. تحلیل گسترده‌تر واریانت‌های بی‌معنای بیشتری می‌یابد. توالی‌یابی هر دو والد، همان‌طور که این مطالعه انجام داد، می‌تواند در تفکیک تغییرات مضر از بی‌ضرر کمک کند. با این حال، خواندن ژنوم‌ها بدون زمینه بالینی می‌تواند کیفیت تفسیر را کاهش دهد.

آزمایش سیستماتیک ژنوم برای کودکان مبتلا به سرطان خون در سطح کشوری امکان‌پذیر است و می‌تواند مراقبت را دگرگون کند. همچنان به مطالعات بزرگ‌تری نیاز است که توأم‌نگاری خانوادگی با خوانش بلند، ترنسکریپتومیکس، اپی‌ژنومیکس و ابزارهای دیگر را برای یافتن ژن‌های استعداد ارثی جدید ترکیب کنند. خواندن زودهنگام و کامل ژنوم و سپس تحلیل مجدد آن با رشد دانش، به خانواده‌ها امکان می‌دهد پیش از بحران — و نه پس از آن — از خطرات پنهان آگاه شوند.