محققان دانشگاه کمبریج کشف کردهاند که چرا فعالسازی و مسدود کردن同一个 گیرنده مغزی میتواند هر دو باعث کاهش وزن شود. این یافتهها ممکن است به دانشمندان کمک کند تا درمانهای چاقی مؤثرتری توسعه دهند که به طور بالقوه در ترکیب نیز بهتر عمل کنند.
این مطالعه روی موشها که در Nature Metabolism منتشر شد، نشان داد که نتیجه به این بستگی دارد که کدام بخش از مغز هدف قرار گیرد. فعالسازی گیرنده در ساقه مغز اشتها را کاهش داد، در حالی که مسدود کردن همان گیرنده در هیپوتالاموس از طریق مکانیزم متفاوتی اثر کاهش وزن مشابهی ایجاد کرد.
بیش از یک میلیارد نفر در سراسر جهان با چاقی زندگی میکنند، وضعیتی که خطر ابتلا به بیماریهایی از جمله دیابت نوع ۲، بیماریهای قلبیعروقی و سرطان را افزایش میدهد. کاهش وزن میتواند برخی از این خطرات را کاهش دهد، اما دستیابی به کاهش وزن قابل توجه تنها از طریق رژیم غذایی و ورزش میتواند دشوار باشد.
چگونه داروهای مدرن کاهش وزن مغز را هدف قرار میدهند
در سالهای اخیر نسل جدیدی از داروهای کاهش وزن ظهور کرده است که بر گیرندههای خاصی مرتبط با اشتها اثر میگذارند. این داروها با تأثیر بر این گیرندهها میتوانند مصرف غذا را کاهش دهند، کاهش وزن را تقویت کنند و به تنظیم قند خون کمک کنند.
چندین داروی پرکاربرد، از جمله Wegovy و Ozempic، گیرنده پروتئینی به نام گیرنده پپتید شبه گلوکاگون ۱ (GLP-1R) را فعال میکنند.
سایر درمانهای چاقی بر روی GLP-1R و همچنین گیرنده دیگری به نام گیرنده پلیپپتید انسولینوتروپیک وابسته به گلوکز (GIPR) اثر میگذارند. این هدف دوم معمای غیرعادی را برای دانشمندان ایجاد کرده است.
برخی داروها از جمله Mounjaro و Zepbound، GIPR را فعال میکنند. برخی دیگر مانند MariTide آن را مسدود میکنند. با وجود اثرات متضاد بر روی同一个 گیرنده، هر دو روش میتوانند به کاهش وزن کمک کنند.
محققان مؤسسه علوم متابولیک دانشگاه کمبریج تصمیم گرفتند دلیل این موضوع را بیابند. آزمایشهای آنها روی موشها نشان داد که دو نوع داروی GIPR از طریق نواحی مختلف مغز عمل میکنند. محققان همچنین دریافتند که این روشها میتوانند کاهش وزن را هنگامی که با برخی داروهای کاهش وزن مبتنی بر GLP-1 ترکیب شوند، افزایش دهند.
ردیابی فعالیت GIPR در نواحی مختلف مغز
برای شناسایی نواحی مغزی مسئول این اثرات، تیم از موشهای مهندسی ژنتیک استفاده کرد که در آنها GIPR به طور انتخابی از مناطق خاصی حذف شده بود.
یک گروه فاقد GIPR در ساقه مغز بودند، ناحیهای در قاعده مغز درست بالای نخاع که در اشتها و حالت تهوع نقش دارد. گروه دیگر فاقد گیرنده در هیپوتالاموس بودند، ناحیه مهم مغزی که در تنظیم گرسنگی و وزن بدن نقش دارد. گروه سوم شامل موشهای معمولی و اصلاحنشده بود که به عنوان گروه کنترل عمل میکردند.
دانشمندان حیوانات را با ترکیبات مختلفی از یک آگونیست GIPR (که گیرنده را فعال میکند)، یک آنتاگونیست GIPR (که گیرنده را مسدود میکند) و یک داروی GLP-1 درمان کردند. سپس مصرف غذا، وزن بدن، توده چربی، کنترل قند خون و فعالیت مغز را بررسی کردند.
مقایسه گروههای مختلف به تیم اجازه داد تا مشخص کند هر درمان در کجا اثر میکند.
نتایج نشان داد که آگونیستهای GIPR در درجه اول از طریق ساقه مغز عمل میکنند. فعالسازی GIPR در این ناحیه اشتها را کاهش داد و منجر به کاهش وزن بدن شد.
برداشتن ترمز مغزی بر سیری
آنتاگونیستهای GIPR مسیر متفاوتی را دنبال کردند.
محققان دریافتند که به جای اثر عمدتاً از طریق ساقه مغز، مسدود کردن GIPR باعث کاهش وزن از طریق هیپوتالاموس میشود. در این ناحیه، GIPR به عنوان نوعی «ترمز» عمل میکند که شدت پاسخ ساقه مغز به سیگنالهای سیری بدن را محدود میکند.
مسدود کردن گیرنده به طور مؤثر این «ترمز» را رها میکند و به سیگنالهای سیری اجازه میدهد اثر قویتری داشته باشند.
محققان همچنین شواهدی یافتند که مسدود کردن GIPR میتواند اثرات داروهای نوظهوری را که گیرنده آمیلین را هدف قرار میدهند، تقویت کند. این نشان میدهد که آنتاگونیستهای GIPR ممکن است در نهایت برای تقویت چندین کلاس مختلف از درمانهای چاقی مفید باشند.
سرنخهایی برای ترکیبات قویتر داروهای چاقی
نتایج به توضیح اینکه چرا درمانهایی مانند MariTide میتوانند مؤثر باشند کمک میکند. MariTide که در حال حاضر در کارآزماییهای بالینی فاز ۳ قرار دارد، آنتاگونیسم GIPR را با آگونیسم گیرنده GLP-1 ترکیب میکند.
درک اینکه چگونه این مسیرهای جداگانه با یکدیگر تعامل دارند میتواند به محققان در طراحی ترکیبات مؤثرتر داروهای چاقی در آینده کمک کند.
دکتر جو لوئیس، نویسنده اول این مطالعه از مؤسسه علوم متابولیک دانشگاه کمبریج، گفت: «درک اینکه کدام مدارهای مغزی به این داروها پاسخ میدهند - و چگونه این کار را انجام میدهند - میتواند به ما در طراحی داروهای بهتری کمک کند که کاهش وزن بیشتری با عوارض جانبی کمتر ایجاد کنند و ممکن است در ترکیب با سایر داروهای چاقی تأثیر بیشتری داشته باشند.
«کار ما همچنین این ایده را تقویت میکند که مغز در درمان چاقی نقش اصلی دارد. داروهای چاقی صرفاً بر روده یا پانکراس اثر نمیکنند. در عوض، آنها اثرات مهمی بر مدارهای مغزی خاص و قابل شناسایی دارند که اشتها و مصرف غذا را تنظیم میکنند.»
این تحقیق توسط شورای تحقیقات پزشکی و Wellcome تأمین مالی شد.